Mitokondrier: rolle, energiproduktion og alderens betydning

Hver dag danner en rask voksen cirka 50 kg ATP, molekylet som leverer energi til cellerne, ifølge en oversigt fra 2015. Det meste kommer fra mitokondrierne. Her forklarer vi, hvordan et mitokondrie virker, hvad der ændres med alderen, og hvad der vedligeholder det ifølge studierne.

Hvad er et mitokondrie?

Et mitokondrie er et organel: et specialiseret rum i cellen, afgrænset af to membraner, der bruger ilt til at omdanne energien fra maden til ATP. Det kan ses i et lysmikroskop og danner ofte sammen med nabomitokondrier et netværk af rør, som hele tiden deler sig og smelter sammen.

Billedet af »cellens kraftværk« stammer fra 1957. En oversigt fra 2023 finder det for enkelt og opregner adskillige dusin funktioner.

To membraner, cristae og matrix

Den ydre membran er porøs: kanaler lader ioner og små molekyler passere. Den indre membran er tæt og lader kun det passere, som dens transportproteiner vælger; en elektrisk forskel på cirka 180 millivolt opretholdes over den. Den folder sig til cristae, hvor respirationskæden og ATP-syntasen er koncentreret. I midten ligger matrix, som er rig på proteiner og rummer mitokondrielt DNA og Krebs' cyklus.

Et særskilt DNA, som nedarves fra moderen

Mitokondriet har sit eget DNA: et cirkulært molekyle på cirka 16 600 basepar, som findes i flere kopier. Dets 37 gener koder for 13 proteiner i respirationskæden og ATP-syntasen samt 24 RNA'er, der bruges til at danne dem. Dette DNA nedarves fra moderen.

Mutationer i dette DNA eller i gener i cellekernen giver mitokondriesygdomme: sjældne genetiske sygdomme med forskellige symptomer, som kræver specialiseret lægelig opfølgning.

En gammel bakterie, som blev til et organel

Mitokondriet stammer fra en bakterie beslægtet med alfaproteobakterierne, som blev optaget af en anden celle for cirka 1,6 milliarder år siden: det er teorien om endosymbiose. Sporene ses stadig i dets egne ribosomer og respirationskomplekser, der ligger meget tæt på bakteriernes.

Hvor mange mitokondrier er der i en celle?

Det afhænger af vævet. Fordi mitokondrier ofte danner et netværk, måler man snarere antallet af kopier af mitokondrielt DNA (flere pr. mitokondrie): normalt fra 100 til 5 000 pr. celle ifølge en oversigt fra 2023. En hjertemuskelcelle indeholder i gennemsnit over 6 000, en hvid blodcelle cirka 350.

Hvordan producerer mitokondriet ATP?

Det fører elektroner, som er taget fra næringsstoffer (glukose, fedtsyrer, visse aminosyrer), videre til ilt og bruger den frigivne energi til at danne ATP. Her er trinnene for glukose.

Kompleks I modtager elektroner fra NADH, kompleks II fra succinat, et mellemprodukt i Krebs' cyklus. Coenzym Q10 fører dem til kompleks III, derefter fører cytokrom c dem til kompleks IV, som giver dem videre til ilt, så der dannes vand. Se også forskellen mellem NAD+ og NADH.

Kompleks I, III og IV pumper protoner ud af matrix. Når de strømmer tilbage gennem ATP-syntasen, drejer de en ring med 8 underenheder, rotoren i en motor, der samler ATP. Fuldstændig oxidation af ét glukosemolekyle giver i alt højst 33,45 ATP ifølge en beregning fra 2017.

Frie radikaler, calcium, varme: mitokondriernes andre roller

Undervejs slipper nogle elektroner væk og reagerer med ilt: der dannes reaktive iltforbindelser, især ved kompleks I og III. Længe blev de set som rent affald, men de fungerer også som signaler. I et forsøg med mennesker ophævede høje doser antioxidanter endda nogle af træningens gevinster (se oxidativt stress og antioxidanter).

Mitokondrier optager og frigiver også calcium, udløser programmeret celledød ved at frigive cytokrom c og danner varme, når et protein som UCP1 afkobler respirationen fra ATP-produktionen. I binyrerne og kønskirtlerne står de for det første trin i dannelsen af steroidhormoner ud fra kolesterol.

Hvordan vedligeholder cellen sine mitokondrier?

Gennem løbende kvalitetskontrol. Mitokondrierne smelter sammen og deler sig hele tiden, hvilket kan gøre det muligt at isolere en beskadiget del. Når et mitokondrie mister sit elektriske potentiale, ophobes proteinet PINK1 på dets overflade og rekrutterer Parkin, som mærker det til nedbrydning: det kaldes mitofagi. Omvendt mangedobler biogenesen, som koordineres af proteinet PGC-1α, de eksisterende mitokondrier.

Hvad gør alderen ved mitokondrierne?

Deres evne til at danne ATP falder, men inaktivitet bidrager væsentligt. Et studie fra 2008 sammenlignede 42 yngre (18–30 år) eller ældre (59–76 år) voksne, enten fysisk inaktive eller udholdenhedstrænede. Hos de inaktive producerede de ældres muskelmitokondrier mindre ATP. Hos de trænede var aldersforskellen ikke statistisk signifikant, selv om de ældre stadig havde mindre mitokondrielt DNA.

Alle væv ældes ikke på samme måde. I et studie fra 2016 af 152 obducerede personer i alderen 3 dage til 96 år faldt antallet af kopier af mitokondrielt DNA med alderen i musklerne, især hos mænd, men steg i leveren.

Mutationer i mitokondrielt DNA ophobes også med alderen. Hos dyr går mitofagien langsommere i et område af hjernen, og NAD+, som transporterer elektroner til respirationskæden, falder i flere væv. Hos mennesker afhænger faldet af vævet (se NAD+ og dets udvikling med alderen).

Den mitokondrielle aldringsteori kræver nuancer

Ifølge teorien om frie radikaler, fremsat i 1956, skulle skader fra oxidanter få kroppen til at ældes; mitokondrierne, som danner dem, kom i centrum for denne idé. Hos dyr har neutralisering af oxidanterne forlænget livet i nogle modeller, men ikke i andre, og flere oxidanter har undertiden også forlænget det.

»Mutator-mus«, hvis mitokondrielle DNA ophober fejl, ældes for tidligt. Men deres mutationer adskiller sig i type og antal fra dem ved normal aldring: mutationernes rolle i aldring diskuteres stadig.

Hvordan vedligeholder man mitokondrierne: hvad viser studierne?

Fysisk aktivitet er den bedst dokumenterede mulighed hos mennesker i alle aldre: den stimulerer mitokondriel biogenese.

Udholdenhed og intervaltræning

I et forsøg fra 2003 gennemførte 65 voksne på 21–87 år 16 ugers udholdenhedstræning sammenlignet med 37 kontrolpersoner. Aktiviteten af to mitokondrielle enzymer i musklerne steg med 45–76 % uanset alder.

I 2017 fordelte et forsøg tilfældigt voksne på 18–30 år og 65–80 år mellem tre programmer på 12 uger. Intervaltræningen kombinerede tre ugentlige cykelpas (4 gange 4 minutter ved over 90 % af den maksimale iltoptagelse) og to gåture. Den øgede muskelmitokondriernes maksimale respiration med 69 % hos de 9 ældre deltagere og med 49 % hos de 14 yngre. Programmet med moderat cykling og styrketræning havde kun signifikant effekt hos de yngre (+38 %), mens styrketræning alene ikke havde effekt i nogen gruppe.

Træning øger også musklernes NAMPT, det centrale enzym i genanvendelsen af NAD+: se de undersøgte muligheder for at øge NAD+.

Søvn og kost

Søvnmangel kan belaste mitokondrierne. I et lille forsøg fra 2021 (24 unge mænd, tre grupper med 8 i hver) reducerede fem nætter med 4 timer i sengen glukosetolerancen sammenlignet med gruppen, der sov 8 timer. Musklernes mitokondrielle respiration faldt også med cirka 18 %, men uden en signifikant forskel fra denne gruppe. Disse fald sås ikke i gruppen, som tilføjede tre intervaltræningspas.

På kostområdet afprøvede et forsøg fra 2007 6 måneders kaloriebegrænsning hos 36 voksne med overvægt. At spise 25 % færre kalorier øgede mængden af mitokondrielt DNA i musklerne med 35 % (+21 % med begrænsning og motion, +2 % hos kontrolpersonerne), uden at ændre aktiviteten af de mitokondrielle enzymer. Sådan en begrænsning bør man ikke improvisere: søg råd hos en sundhedsperson.

Vitaminer, mineraler, tilskud: hvad må man anprise?

Femten vitaminer og mineraler har en godkendt anprisning om energistofskiftet: pantothensyre, biotin, calcium, kobber, jern, jod, magnesium, mangan, niacin, fosfor, riboflavin, thiamin samt vitamin B6, B12 og C. Produktet skal mindst være en »kilde« til næringsstoffet i lovgivningens forstand.

Flere virker i mitokondriet. Riboflavin (B2) bruges af flavinenzymerne i respirationskæden, niacin (B3) til at danne NADH og pantothensyre (B5) til at danne coenzym A. Thiamin (B1) er nødvendigt for enzymkomplekser i Krebs' cyklus, og jern indgår i de otte jern-svovl-centre i kompleks I.

Præcis ordlyd: »Riboflavin bidrager til et normalt energistofskifte«, »Niacin bidrager til et normalt energistofskifte« og »Magnesium bidrager til et normalt energistofskifte«. Se vores artikler om vitamin B3 og om magnesiumformer. Coenzym Q10, L-carnitin og alfa-liponsyre har derimod ingen godkendt sundhedsanprisning.

Forstadier til NAD+ er stadig et forskningsemne. I et forsøg fra 2020 med 40 mænd med fedme og insulinresistens ændrede 2 g nikotinamidribosid dagligt i 12 uger sammenlignet med placebo hverken musklernes NAD+ eller deres mitokondrier (respiration, mængde, form). De øvrige forsøg findes i vores sammenligning af NMN og NR.

Ofte stillede spørgsmål

Har mitokondriet en kerne?

Nej. Dets DNA er pakket i små enheder, nukleoider, som oftest indeholder én kopi af det mitokondrielle genom.

Hvorfor kaldes mitokondriet semiautonomt?

Fordi det har sit eget DNA, men kun danner en meget lille del af sine proteiner. Under evolutionen har det overført op til 99 % af sine gener til cellekernen: de fleste af dets proteiner produceres i cytoplasmaet og importeres derefter.

Har alle vores celler mitokondrier?

Næsten alle. Røde blodlegemer er undtagelsen: når de modnes, mister de cellekernen og fjerner deres mitokondrier ved mitofagi ved hjælp af et protein kaldet NIX.

Kommer mitokondrielt DNA altid fra moderen?

Næsten altid. Et tilfælde med faderlig oprindelse blev beskrevet i 2002 i musklerne hos en patient med myopati, men ikke hos de øvrige patienter, som senere blev undersøgt: denne nedarvning er stadig usædvanlig og omdiskuteret.

Kan man måle mitokondriernes tilstand?

Ikke på en enkel måde. Forsøgene her analyserer mitokondrier udtaget ved muskelbiopsi. Antallet af kopier af mitokondrielt DNA, som nogle gange måles i blodet, varierer mellem væv, ofte uden sammenhæng hos samme person: det siger derfor ikke nødvendigvis noget om de andre væv.

Kan vedvarende træthed skyldes en mitokondriesygdom?

Det er muligt, men usandsynligt: disse genetiske sygdomme er sjældne. Vedvarende træthed har mange andre årsager: kontakt en læge, hvis den fortsætter i mere end nogle få uger.

Konklusion

Mitokondriet er langt mere end et kraftværk: det danner det meste ATP, men håndterer også calcium, celledød, varme og visse hormoner. Med alderen falder kapaciteten, delvist på grund af inaktivitet. Udholdenhed og intervaltræning er fortsat de bedst dokumenterede muligheder, også efter 65 år.

Kilder

1. Kühlbrandt W (2015). Structure and function of mitochondrial membrane protein complexes. BMC Biology, 13, 89. doi:10.1186/s12915-015-0201-x
2. Taylor RW, Turnbull DM (2005). Mitochondrial DNA mutations in human disease. Nature Reviews Genetics, 6(5), 389-402. doi:10.1038/nrg1606
3. Monzel AS, Enríquez JA, Picard M (2023). Multifaceted mitochondria: moving mitochondrial science beyond function and dysfunction. Nature Metabolism, 5(4), 546-562. doi:10.1038/s42255-023-00783-1
4. Wachsmuth M et al. (2016). Age-related and heteroplasmy-related variation in human mtDNA copy number. PLoS Genetics, 12(3), e1005939. doi:10.1371/journal.pgen.1005939
5. Mookerjee SA et al. (2017). Quantifying intracellular rates of glycolytic and oxidative ATP production and consumption using extracellular flux measurements. Journal of Biological Chemistry, 292(17), 7189-7207. doi:10.1074/jbc.M116.774471
6. Sun N, Youle RJ, Finkel T (2016). The mitochondrial basis of aging. Molecular Cell, 61(5), 654-666. doi:10.1016/j.molcel.2016.01.028
7. Lanza IR et al. (2008). Endurance exercise as a countermeasure for aging. Diabetes, 57(11), 2933-2942. doi:10.2337/db08-0349
8. Short KR et al. (2003). Impact of aerobic exercise training on age-related changes in insulin sensitivity and muscle oxidative capacity. Diabetes, 52(8), 1888-1896. doi:10.2337/diabetes.52.8.1888
9. Robinson MM et al. (2017). Enhanced protein translation underlies improved metabolic and physical adaptations to different exercise training modes in young and old humans. Cell Metabolism, 25(3), 581-592. doi:10.1016/j.cmet.2017.02.009
10. Saner NJ et al. (2021). Exercise mitigates sleep-loss-induced changes in glucose tolerance, mitochondrial function, sarcoplasmic protein synthesis, and diurnal rhythms. Molecular Metabolism, 43, 101110. doi:10.1016/j.molmet.2020.101110
11. Civitarese AE et al. (2007). Calorie restriction increases muscle mitochondrial biogenesis in healthy humans. PLoS Medicine, 4(3), e76. doi:10.1371/journal.pmed.0040076
12. Depeint F et al. (2006). Mitochondrial function and toxicity: role of the B vitamin family on mitochondrial energy metabolism. Chemico-Biological Interactions, 163(1-2), 94-112. doi:10.1016/j.cbi.2006.04.014
13. Dollerup OL et al. (2020). Nicotinamide riboside does not alter mitochondrial respiration, content or morphology in skeletal muscle from obese and insulin-resistant men. The Journal of Physiology, 598(4), 731-754. doi:10.1113/JP278752
14. Règlement (UE) n° 432/2012 de la Commission du 16 mai 2012 établissant une liste des allégations de santé autorisées portant sur les denrées alimentaires, autres que celles faisant référence à la réduction du risque de maladie ainsi qu'au développement et à la santé infantiles. Journal officiel de l'Union européenne, L 136, 1-40 (konsolideret udgave af 19. august 2024). eur-lex.europa.eu

Kosttilskud erstatter ikke en varieret og afbalanceret kost eller en sund livsstil. Søg råd hos en sundhedsperson ved medicinsk behandling, graviditet eller amning.