Mitokonder: roll, energiatootmine ja vanuse mõju

2015. aasta ülevaate järgi toodab terve täiskasvanu iga päev umbes 50kg ATP-d, molekuli, mis annab rakkudele energiat. Suurem osa pärineb mitokondritest. Vaatame, kuidas mitokonder töötab, mis vanusega muutub ning mis seda uuringute järgi toetab.

Mis on mitokonder?

Mitokonder on organell ehk kahe membraaniga piiratud spetsialiseerunud rakuosa, mis kasutab hapnikku toiduenergia ATP-ks muutmiseks. See on nähtav valgusmikroskoobis ning moodustab sageli naabritega torukeste võrgustiku, mis pidevalt jaguneb ja ühineb.

Kujund „raku energiajõujaam“ pärineb 1957. aastast. 2023. aasta ülevaade peab seda liiga lihtsaks ja loetleb kümneid funktsioone.

Kaks membraani, kristad ja maatriks

Välismembraan on poorne: kanalid lasevad läbi ioone ja väikseid molekule. Sisemembraan on tihe ja laseb läbi vaid seda, mida transporterid valivad; sellel säilib umbes 180 millivoldi suurune elektriline erinevus. See moodustab kurde ehk kristasid, kuhu koonduvad hingamisahel ja ATP süntaas. Keskel asuv maatriks, mis on valgurikas, sisaldab mitokondri-DNA-d ning seal toimub Krebsi tsükkel.

Oma DNA, mis pärandub emalt

Mitokondril on oma DNA: umbes 16 600 aluspaariga rõngasmolekul, mida leidub mitmes koopias. Selle 37 geeni kodeerivad 13 hingamisahela ja ATP süntaasi valku ning 24 RNA-d, mis aitavad neid toota. See DNA pärandub emalt.

Selle DNA või rakutuuma geenide mutatsioonid põhjustavad mitokondriaalseid haigusi: haruldasi, erinevate sümptomitega geneetilisi haigusi, mis vajavad eriarsti jälgimist.

Iidne bakter, millest sai organell

Mitokonder pärineb alfaproteobakteritega suguluses olevast bakterist, mille teine rakk neelas umbes 1,6 miljardit aastat tagasi: see on endosümbioositeooria. Sellest on säilinud jäljed, näiteks oma ribosoomid ja bakteritega väga sarnased hingamiskompleksid.

Mitu mitokondrit on rakus?

See sõltub koest. Kuna mitokondrid moodustavad sageli võrgustiku, mõõdetakse pigem mitokondri-DNA koopiate arvu (mitu koopiat mitokondri kohta): 2023. aasta ülevaate järgi tavaliselt 100–5 000 raku kohta. Südamelihasrakus on keskmiselt üle 6 000 koopia, valges vererakus umbes 350.

Kuidas mitokonder ATP-d toodab?

See suunab toitainetelt (glükoos, rasvhapped, mõned aminohapped) võetud elektronid hapnikuni ning kasutab vabanevat energiat ATP tootmiseks. Glükoosi puhul on etapid järgmised.

Kompleks I saab elektronid NADH-lt, kompleks II suktsinaadilt, Krebsi tsükli vaheühendilt. Koensüüm Q10 viib need kompleksile III ja seejärel tsütokroom c kompleksile IV, mis annab need hapnikule vee moodustamiseks. Vt ka NAD+ ja NADH erinevust.

Kompleksid I, III ja IV pumpavad prootoneid maatriksist välja. Voolates tagasi läbi ATP süntaasi, panevad need pöörlema 8 alaühikust koosneva rõnga ehk ATP-d tootva mootori rootori. Kokku annab ühe glükoosi täielik oksüdeerimine 2017. aasta arvutuse järgi maksimaalselt 33,45 ATP-d.

Vabad radikaalid, kaltsium, soojus: mitokondrite teised rollid

Liikudes pääsevad mõned elektronid välja ja reageerivad hapnikuga: moodustuvad reaktiivsed hapnikuühendid, peamiselt komplekside I ja III juures. Pikka aega peeti neid pelgalt jääkaineteks, kuid need toimivad ka signaalidena. Ühes inimuuringus kõrvaldasid suured antioksüdandiannused isegi osa treeningu kasust (vt oksüdatiivset stressi ja antioksüdante).

Mitokondrid võtavad ka kaltsiumi sisse ja vabastavad seda, käivitavad tsütokroom c vabastamisega programmeeritud rakusurma ning toodavad soojust, kui valk nagu UCP1 lahutab hingamise ATP tootmisest. Neerupealistes ja sugunäärmetes tagavad need steroidsete hormoonide kolesteroolist sünteesimise esimese etapi.

Kuidas rakk oma mitokondreid hooldab?

Pideva kvaliteedikontrolliga. Mitokondrid ühinevad ja jagunevad lakkamatult, mis võimaldaks kahjustunud osa eraldada. Kui mõni neist kaotab elektrilise potentsiaali, koguneb selle pinnale valk PINK1 ja värbab Parkini, mis märgistab selle hävitamiseks: see on mitofaagia. Seevastu biogenees, mida koordineerib valk PGC-1α, paljundab olemasolevaid mitokondreid.

Mida aastad mitokondrites muudavad?

Võime ATP-d toota väheneb, kuid vähene liikumine annab sellesse olulise panuse. 2008. aasta uuringus võrreldi 42 noort (18–30-aastast) või vanemat (59–76-aastast) täiskasvanut, kes olid kas väheliikuvad või vastupidavustreeninguga harjunud. Väheliikuvate vanemate inimeste lihaste mitokondrid tootsid vähem ATP-d. Sportlastel ei olnud vanusega seotud erinevus oluline, kuigi vanematel oli endiselt vähem mitokondri-DNA-d.

Kõik koed ei vanane ühtemoodi. 2016. aasta uuringus, milles vaadeldi 152 lahangul uuritud inimest vanuses 3 päeva kuni 96 aastat, vähenesid mitokondri-DNA koopiad vanusega lihastes, eriti meestel, kuid suurenesid maksas.

Vanusega kogunevad ka mitokondri-DNA mutatsioonid. Loomadel aeglustub ühes ajupiirkonnas mitofaagia ning NAD+, elektronide kandja hingamisahelasse, väheneb mitmes koes. Inimesel sõltub langus koest (vt NAD+ ja selle muutumist vanusega).

Mitokondriaalne vananemisteooria vajab täpsustusi

1956. aastal pakutud vabade radikaalide teooria järgi põhjustaks oksüdantide tekitatud kahjustus organismi vananemist. Mitokondrid, mis neid toodavad, sattusid selle idee keskmesse. Loomadel pikendas oksüdantide neutraliseerimine mõnes mudelis elu, teistes mitte ning vahel pikendas elu hoopis suurem oksüdantide hulk.

„Mutaatormudelisse“ kuuluvad hiired, kelle mitokondri-DNA-sse kogunevad vead, vananevad enneaegu. Nende mutatsioonid erinevad aga tüübilt ja arvult tavapärase vananemise omadest: mutatsioonide roll vananemises on endiselt vaieldav.

Kuidas mitokondreid toetada: mida uuringud näitavad?

Kehaline aktiivsus on inimestel igas vanuses kõige paremini tõendatud abinõu: see ergutab mitokondrite biogeneesi.

Vastupidavus- ja intervalltreening

2003. aasta uuringus tegid 65 täiskasvanut vanuses 21–87 aastat 16 nädalat vastupidavustreeningut võrreldes 37 kontrollisikuga. Kahe lihaste mitokondriaalse ensüümi aktiivsus suurenes 45–76 %, sõltumata vanusest.

2017. aastal jaotati uuringus 18–30- ja 65–80-aastased täiskasvanud juhuslikult kolme 12-nädalasesse programmi. Intervalltreening ühendas kolm rattatreeningut nädalas (4 korda 4 minutit üle 90 % maksimaalsest hapnikutarbimisest) ja kaks kõnnitreeningut. See suurendas lihaste mitokondrite maksimaalset hingamist 9 vanemal osalejal 69 % ja 14 noorel 49 %. Mõõduka rattasõidu ja jõutreeningu programm mõjutas oluliselt ainult noori (+38 %), üksnes jõutreening ei avaldanud olulist mõju kummaski rühmas.

Treening suurendab lihastes ka NAMPT-d, NAD+ taaskasutuse võtmeensüümi: vt uuritud võimalusi NAD+ suurendamiseks.

Uni ja toitumine

Unepuudus võib mitokondreid mõjutada. Väikeses 2021. aasta uuringus (24 noort meest, kolm rühma, igas 8) vähendas viis ööd 4-tunnise voodiajaga glükoositaluvust võrreldes 8 tundi maganud rühmaga. Lihaste mitokondriaalne hingamine vähenes samuti umbes 18 %, kuid erinevus sellest rühmast ei olnud oluline. Rühmas, mis lisas kolm intervalltreeningut, neid langusi ei täheldatud.

Toitumise poolelt katsetati 2007. aasta uuringus 36 ülekaalulisel täiskasvanul 6 kuud kaloripiirangut. 25 % vähem kaloreid suurendas lihaste mitokondri-DNA hulka 35 % (+21 % piirangu ja liikumisega, +2 % kontrollrühmas), muutmata mitokondriaalsete ensüümide aktiivsust. Sellist piirangut ei tohiks omal käel ette võtta: küsige nõu tervishoiutöötajalt.

Vitamiinid, mineraalained, toidulisandid: mida võib väita?

Viieteistkümnel vitamiinil ja mineraalainel on lubatud energiavahetuse väide: pantoteenhape, biotiin, kaltsium, vask, raud, jood, magneesium, mangaan, niatsiin, fosfor, riboflaviin, tiamiin ning vitamiinid B6, B12 ja C. Toode peab olema vähemalt vastava toitaine „allikas“ õigusaktide tähenduses.

Mitu neist töötab mitokondris. Riboflaviini (B2) vajavad hingamisahela flaviinensüümid, niatsiini (B3) NADH tootmine ning pantoteenhapet (B5) koensüüm A moodustamine. Tiamiin (B1) on vajalik Krebsi tsükli ensüümikompleksidele ning raud kuulub kompleksi I kaheksasse raud-väävelkeskmesse.

Täpsed sõnastused: „Riboflaviin aitab kaasa normaalsele energiavahetusele“, „Niatsiin aitab kaasa normaalsele energiavahetusele“ ja „Magneesium aitab kaasa normaalsele energiavahetusele“. Vt meie artikleid teemadel B3-vitamiin ja magneesiumi vormid. Koensüümile Q10, L-karnitiinile või alfa-lipoehappele ei ole tervisealaseid väiteid lubatud.

NAD+ lähteained on endiselt uurimisteema. 2020. aasta uuringus 40 rasvunud ja insuliiniresistentse mehega ei muutnud 2g nikotiinamiidribosiidi päevas 12 nädala jooksul võrreldes platseeboga ei lihaste NAD+ ega nende mitokondreid (hingamine, hulk, kuju). Teised uuringud leiab meie NMN-i ja NR-i võrdlusest.

Korduma kippuvad küsimused

Kas mitokondril on rakutuum?

Ei. Selle DNA on pakitud väikesteks kogumikeks ehk nukleoidideks, milles on enamasti üks mitokondriaalse genoomi koopia.

Miks nimetatakse mitokondrit poolautonoomseks?

Sest sellel on oma DNA, kuid see toodab vaid väga väikese osa oma valkudest. Evolutsiooni jooksul on see andnud kuni 99 % geenidest rakutuuma: enamik valke toodetakse tsütoplasmas ja imporditakse seejärel sisse.

Kas kõigil meie rakkudel on mitokondrid?

Peaaegu kõigil. Erand on punased vererakud: küpsedes kaotavad need tuuma ja kõrvaldavad mitokondrid mitofaagia abil, milles aitab valk NIX.

Kas mitokondri-DNA pärineb alati emalt?

Peaaegu alati. 2002. aastal kirjeldati isapoolset päritolu ühe müopaatiaga patsiendi lihases, kuid mitte teistel hiljem uuritud patsientidel: see pärandumine on endiselt erandlik ja vaieldav.

Kas mitokondrite seisundit saab mõõta?

Mitte lihtsalt. Siin viidatud uuringutes analüüsitakse lihasbiopsiaga võetud mitokondreid. Mõnikord verest määratav mitokondri-DNA koopiate arv erineb koeti, sageli sama inimese puhul seoseta: see ei kirjelda seega tingimata teisi kudesid.

Kas püsiva väsimuse põhjuseks võib olla mitokondriaalne haigus?

See on võimalik, kuid vähetõenäoline: need geneetilised haigused on haruldased. Püsival väsimusel on palju muid põhjusi: kui see kestab üle mõne nädala, pöörduge arsti poole.

Kokkuvõte

Mitokonder on palju enamat kui energiajõujaam: see toodab suurema osa ATP-st, kuid reguleerib ka kaltsiumi, rakusurma, soojust ja mõningaid hormoone. Vanusega võimekus väheneb, osaliselt vähese liikumise tõttu. Vastupidavus- ja intervalltreening on endiselt kõige paremini tõendatud abinõud, ka pärast 65. eluaastat.

Allikad

1. Kühlbrandt W (2015). Structure and function of mitochondrial membrane protein complexes. BMC Biology, 13, 89. doi:10.1186/s12915-015-0201-x
2. Taylor RW, Turnbull DM (2005). Mitochondrial DNA mutations in human disease. Nature Reviews Genetics, 6(5), 389-402. doi:10.1038/nrg1606
3. Monzel AS, Enríquez JA, Picard M (2023). Multifaceted mitochondria: moving mitochondrial science beyond function and dysfunction. Nature Metabolism, 5(4), 546-562. doi:10.1038/s42255-023-00783-1
4. Wachsmuth M et al. (2016). Age-related and heteroplasmy-related variation in human mtDNA copy number. PLoS Genetics, 12(3), e1005939. doi:10.1371/journal.pgen.1005939
5. Mookerjee SA et al. (2017). Quantifying intracellular rates of glycolytic and oxidative ATP production and consumption using extracellular flux measurements. Journal of Biological Chemistry, 292(17), 7189-7207. doi:10.1074/jbc.M116.774471
6. Sun N, Youle RJ, Finkel T (2016). The mitochondrial basis of aging. Molecular Cell, 61(5), 654-666. doi:10.1016/j.molcel.2016.01.028
7. Lanza IR et al. (2008). Endurance exercise as a countermeasure for aging. Diabetes, 57(11), 2933-2942. doi:10.2337/db08-0349
8. Short KR et al. (2003). Impact of aerobic exercise training on age-related changes in insulin sensitivity and muscle oxidative capacity. Diabetes, 52(8), 1888-1896. doi:10.2337/diabetes.52.8.1888
9. Robinson MM et al. (2017). Enhanced protein translation underlies improved metabolic and physical adaptations to different exercise training modes in young and old humans. Cell Metabolism, 25(3), 581-592. doi:10.1016/j.cmet.2017.02.009
10. Saner NJ et al. (2021). Exercise mitigates sleep-loss-induced changes in glucose tolerance, mitochondrial function, sarcoplasmic protein synthesis, and diurnal rhythms. Molecular Metabolism, 43, 101110. doi:10.1016/j.molmet.2020.101110
11. Civitarese AE et al. (2007). Calorie restriction increases muscle mitochondrial biogenesis in healthy humans. PLoS Medicine, 4(3), e76. doi:10.1371/journal.pmed.0040076
12. Depeint F et al. (2006). Mitochondrial function and toxicity: role of the B vitamin family on mitochondrial energy metabolism. Chemico-Biological Interactions, 163(1-2), 94-112. doi:10.1016/j.cbi.2006.04.014
13. Dollerup OL et al. (2020). Nicotinamide riboside does not alter mitochondrial respiration, content or morphology in skeletal muscle from obese and insulin-resistant men. The Journal of Physiology, 598(4), 731-754. doi:10.1113/JP278752
14. Règlement (UE) n° 432/2012 de la Commission du 16 mai 2012 établissant une liste des allégations de santé autorisées portant sur les denrées alimentaires, autres que celles faisant référence à la réduction du risque de maladie ainsi qu'au développement et à la santé infantiles. Journal officiel de l'Union européenne, L 136, 1-40 (19. augusti 2024 konsolideeritud versioon). eur-lex.europa.eu

Toidulisandid ei asenda mitmekesist ja tasakaalustatud toitumist ega tervislikku eluviisi. Ravimite kasutamise, raseduse või imetamise korral küsige nõu tervishoiutöötajalt.