Mitochondrija: vaidmuo, energijos gamyba ir amžiaus poveikis

2015 m. apžvalgos duomenimis, sveikas suaugusysis per dieną pagamina apie 50kg ATP — molekulės, teikiančios ląstelėms energiją. Didžiąją dalį pagamina mitochondrijos. Aptariame, kaip veikia mitochondrija, kas keičiasi su amžiumi ir kas, tyrimų duomenimis, padeda ją palaikyti.

Kas yra mitochondrija?

Mitochondrija yra organelė — specializuotas ląstelės skyrius, apribotas dviem membranomis, naudojantis deguonį maisto energijai paversti ATP. Matoma optiniu mikroskopu, ji su kaimynėmis dažnai sudaro vamzdelių tinklą, kuris nuolat dalijasi ir susilieja.

„Ląstelės energijos jėgainės“ įvaizdis atsirado 1957 m. 2023 m. apžvalga jį laiko pernelyg paprastu ir išvardija dešimtis funkcijų.

Dvi membranos, kristos ir matrica

Išorinė membrana yra porėta: kanalai praleidžia jonus ir mažas molekules. Vidinė membrana, sandari, praleidžia tik tai, ką atrenka jos pernašos baltymai; joje palaikomas apie 180 milivoltų elektrinis skirtumas. Ji sudaro raukšles — kristas, kuriose sutelktos kvėpavimo grandinė ir ATP sintazė. Centre esanti matrica, kurioje gausu baltymų, talpina mitochondrijų DNR ir Krebso ciklą.

Atskira DNR, paveldima iš motinos

Mitochondrija turi savo DNR: žiedinę, maždaug 16 600 bazių porų molekulę, esančią keliomis kopijomis. Jos 37 genai koduoja 13 kvėpavimo grandinės ir ATP sintazės baltymų bei 24 RNR, kurios padeda juos pagaminti. Ši DNR paveldima iš motinos.

Šios DNR arba branduolio genų mutacijos sukelia mitochondrines ligas — retas genetines ligas, pasižyminčias įvairiais simptomais ir reikalaujančias specializuotos medicininės priežiūros.

Senovinė bakterija, tapusi organele

Mitochondrija kilusi iš alfaproteobakterijoms giminingos bakterijos, kurią kita ląstelė prarijo prieš maždaug 1,6 milijardo metų: tai endosimbiozės teorija. Ji išlaikė tokios kilmės požymius — savo ribosomas ir kvėpavimo kompleksus, labai panašius į bakterijų.

Kiek mitochondrijų yra ląstelėje?

Tai priklauso nuo audinio. Kadangi mitochondrijos dažnai sudaro tinklą, dažniau matuojamas mitochondrijų DNR kopijų skaičius (po kelias mitochondrijoje): 2023 m. apžvalgos duomenimis, paprastai nuo 100 iki 5 000 ląstelėje. Širdies raumens ląstelėje jų vidutiniškai daugiau kaip 6 000, baltajame kraujo kūnelyje — apie 350.

Kaip mitochondrija gamina ATP?

Ji perduoda iš maistinių medžiagų (gliukozės, riebalų rūgščių, kai kurių aminorūgščių) paimtus elektronus deguoniui, o išsiskyrusią energiją naudoja ATP gaminti. Gliukozės atveju etapai tokie.

I kompleksas elektronus gauna iš NADH, II — iš sukcinato, Krebso ciklo tarpinio junginio. Kofermentas Q10 juos perneša III kompleksui, paskui citochromas c — IV kompleksui, kuris juos atiduoda deguoniui, susidarant vandeniui. Taip pat žr. NAD+ ir NADH skirtumą.

I, III ir IV kompleksai pumpuoja protonus iš matricos. Grįždami per ATP sintazę, jie suka 8 subvienetų žiedą — ATP surenkančio variklio rotorių. Iš viso visiškai oksiduojant vieną gliukozę gaunama ne daugiau kaip 33,45 ATP, remiantis 2017 m. skaičiavimu.

Laisvieji radikalai, kalcis, šiluma: kiti mitochondrijų vaidmenys

Judėdami kai kurie elektronai „pabėga“ ir reaguoja su deguonimi: susidaro reaktyviosios deguonies formos, daugiausia I ir III kompleksuose. Ilgai laikytos vien atliekomis, jos atlieka ir signalų vaidmenį. Viename tyrime su žmonėmis didelės antioksidantų dozės net panaikino dalį treniruočių naudos (žr. oksidacinį stresą ir antioksidantus).

Mitochondrijos taip pat paima ir atpalaiduoja kalcį, išskirdamos citochromą c sužadina programuotą ląstelių mirtį ir gamina šilumą, kai baltymas, pavyzdžiui, UCP1, atskiria kvėpavimą nuo ATP gamybos. Antinksčiuose ir lytinėse liaukose jos vykdo pirmąjį steroidinių hormonų sintezės iš cholesterolio etapą.

Kaip ląstelė prižiūri mitochondrijas?

Nuolatine kokybės kontrole. Mitochondrijos nuolat susilieja ir dalijasi, o tai galėtų padėti atskirti pažeistą dalį. Kai viena jų praranda elektrinį potencialą, jos paviršiuje kaupiasi baltymas PINK1 ir pritraukia Parkin, kuris pažymi ją sunaikinti: tai mitofagija. Priešingai, biogenezė, koordinuojama baltymo PGC-1α, daugina esamas mitochondrijas.

Ką mitochondrijoms keičia metai?

Jų gebėjimas gaminti ATP mažėja, bet neaktyvumas prie to reikšmingai prisideda. 2008 m. tyrimas palygino 42 jaunus (18–30 metų) arba vyresnius (59–76 metų) suaugusiuosius, neaktyvius arba treniruojančius ištvermę. Neaktyvių vyresniųjų raumenų mitochondrijos gamino mažiau ATP. Sportininkų su amžiumi susijęs skirtumas nebuvo reikšmingas, nors vyresnieji turėjo mažiau mitochondrijų DNR.

Ne visi audiniai sensta vienodai. 2016 m. tyrime, apėmusiame 152 skrodimo metu tirtus žmones nuo 3 dienų iki 96 metų, mitochondrijų DNR kopijų su amžiumi raumenyse mažėjo, ypač vyrams, o kepenyse daugėjo.

Su amžiumi kaupiasi ir mitochondrijų DNR mutacijos. Gyvūnams vienoje smegenų srityje mitofagija lėtėja, o NAD+ — elektronų pernešėjo į kvėpavimo grandinę — mažėja keliuose audiniuose. Žmonėms šis mažėjimas priklauso nuo audinio (žr. NAD+ ir jo pokyčius su amžiumi).

Mitochondrinė senėjimo teorija: reikia niuansų

1956 m. pasiūlyta laisvųjų radikalų teorija teigia, kad oksidantų sukelta žala sendintų organizmą; mitochondrijos, kurios juos gamina, atsidūrė šios idėjos centre. Gyvūnams oksidantų neutralizavimas vienuose modeliuose prailgino gyvenimą, kituose — ne, o kartais jį prailgino ir didesnis oksidantų kiekis.

„Mutatorinėms“ pelėms, kurių mitochondrijų DNR kaupia klaidas, pasireiškia priešlaikinis senėjimas. Tačiau jų mutacijos tipu ir skaičiumi skiriasi nuo įprasto senėjimo mutacijų: jų vaidmuo senėjimui tebėra diskutuojamas.

Kaip palaikyti mitochondrijas: ką rodo tyrimai?

Fizinis aktyvumas — geriausiai žmonėms įrodyta priemonė bet kuriame amžiuje: jis skatina mitochondrijų biogenezę.

Ištvermė ir intervalinės treniruotės

2003 m. tyrime 65 suaugusieji, 21–87 metų amžiaus, 16 savaičių treniravo ištvermę ir buvo lyginami su 37 kontroliniais dalyviais. Dviejų raumenų mitochondrijų fermentų aktyvumas padidėjo 45–76 %, nepriklausomai nuo amžiaus.

2017 m. tyrimas atsitiktinai paskirstė 18–30 ir 65–80 metų suaugusiuosius į tris 12 savaičių programas. Intervalinė programa derino tris važiavimo dviračiu treniruotes per savaitę (4 kartus po 4 minutes daugiau kaip 90 % maksimalaus deguonies suvartojimo intensyvumu) ir dvi ėjimo treniruotes. Ji padidino maksimalų raumenų mitochondrijų kvėpavimą 69 % 9 vyresniems dalyviams ir 49 % 14 jaunų. Vidutinio intensyvumo dviračio ir jėgos treniruočių programa reikšmingai veikė tik jaunus (+38 %), o vien jėgos treniruotės — nė vienos grupės.

Treniruotės taip pat didina raumenų NAMPT — pagrindinio NAD+ perdirbimo fermento — kiekį: žr. tirtas NAD+ didinimo priemones.

Miegas ir mityba

Miego trūkumas galėtų paveikti mitochondrijas. Mažame 2021 m. tyrime (24 jauni vyrai, trys grupės po 8) penkios naktys po 4 valandas lovoje sumažino gliukozės toleranciją, palyginti su 8 valandas miegojusia grupe. Raumenų mitochondrijų kvėpavimas taip pat sumažėjo apie 18 %, bet be reikšmingo skirtumo nuo šios grupės. Grupėje, kuri papildomai atliko tris intervalines treniruotes, tokių sumažėjimų nebuvo.

Mitybos srityje 2007 m. tyrimas vertino 6 mėnesių kalorijų ribojimą 36 antsvorio turintiems suaugusiesiems. Vartojant 25 % mažiau kalorijų raumenų mitochondrijų DNR kiekis padidėjo 35 % (+21 % derinant ribojimą ir treniruotes, +2 % kontrolinėje grupėje), bet mitochondrijų fermentų aktyvumas nepasikeitė. Tokio ribojimo negalima pradėti nepasirengus: pasitarkite su sveikatos priežiūros specialistu.

Vitaminai, mineralai, papildai: ką galima teigti?

Penkiolikai vitaminų ir mineralų patvirtintas teiginys apie energijos apykaitą: pantoteno rūgščiai, biotinui, kalciui, variui, geležiai, jodui, magniui, manganui, niacinui, fosforui, riboflavinui, tiaminui ir vitaminams B6, B12 bei C. Produktas turi būti bent atitinkamos medžiagos „šaltinis“ teisės aktų prasme.

Kelios jų veikia mitochondrijose. Riboflavinas (B2) reikalingas kvėpavimo grandinės flavino fermentams, niacinas (B3) — NADH gamybai, pantoteno rūgštis (B5) — kofermento A formavimuisi. Tiaminas (B1) būtinas Krebso ciklo fermentų kompleksams, o geležis sudaro dalį aštuonių I komplekso geležies ir sieros centrų.

Tikslūs teiginiai: „Riboflavinas padeda palaikyti normalią energijos apykaitą“, „Niacinas padeda palaikyti normalią energijos apykaitą“ ir „Magnis padeda palaikyti normalią energijos apykaitą“. Žr. mūsų straipsnius apie vitaminą B3 ir magnio formas. Kofermentui Q10, L-karnitinui ar alfa lipo rūgščiai sveikatingumo teiginių nepatvirtinta.

NAD+ pirmtakai tebėra mokslinių tyrimų tema. 2020 m. tyrime su 40 nutukusių ir insulinui atsparių vyrų 2g nikotinamido ribozido per dieną 12 savaičių, palyginti su placebu, nepakeitė nei raumenų NAD+, nei jų mitochondrijų (kvėpavimo, kiekio, formos). Kitus tyrimus aptariame NMN ir NR palyginime.

Dažniausiai užduodami klausimai

Ar mitochondrija turi branduolį?

Ne. Jos DNR sutelkta į mažus paketus — nukleoidus, kurie dažniausiai turi vieną mitochondrijų genomo kopiją.

Kodėl mitochondrija vadinama pusiau autonomine?

Nes ji turi savo DNR, bet gamina tik labai mažą dalį savo baltymų. Evoliucijos metu iki 99 % savo genų ji perdavė branduoliui: dauguma jos baltymų gaminami citoplazmoje ir tuomet importuojami.

Ar visos mūsų ląstelės turi mitochondrijų?

Beveik visos. Išimtis — raudonieji kraujo kūneliai: bręsdami jie praranda branduolį ir pašalina mitochondrijas mitofagijos būdu, padedant baltymui NIX.

Ar mitochondrijų DNR visada paveldima iš motinos?

Beveik visada. 2002 m. aprašytas tėvinės kilmės atvejis miopatija sergančio paciento raumenyse, bet ne kitiems vėliau tirtiems pacientams: toks paveldėjimas išlieka išskirtinis ir diskutuojamas.

Ar galima įvertinti mitochondrijų būklę?

Ne paprastai. Čia aptarti tyrimai analizuoja mitochondrijas, paimtas raumens biopsijos metu. Mitochondrijų DNR kopijų skaičius, kartais matuojamas kraujyje, skiriasi tarp audinių, dažnai be tarpusavio ryšio tam pačiam žmogui: todėl jis nebūtinai atspindi kitus audinius.

Ar užsitęsusį nuovargį gali sukelti mitochondrinė liga?

Tai įmanoma, bet mažai tikėtina: šios genetinės ligos retos. Užsitęsęs nuovargis turi daug kitų priežasčių: jei jis trunka ilgiau nei kelias savaites, kreipkitės į gydytoją.

Išvada

Mitochondrija yra kur kas daugiau nei energijos jėgainė: ji gamina didžiąją ATP dalį, bet taip pat reguliuoja kalcį, ląstelių mirtį, šilumą ir kai kuriuos hormonus. Su amžiumi jos pajėgumas mažėja, iš dalies dėl neaktyvumo. Ištvermės ir intervalinės treniruotės išlieka geriausiai pagrįstomis priemonėmis, taip pat ir sulaukus daugiau kaip 65 metų.

Šaltiniai

1. Kühlbrandt W (2015). Structure and function of mitochondrial membrane protein complexes. BMC Biology, 13, 89. doi:10.1186/s12915-015-0201-x
2. Taylor RW, Turnbull DM (2005). Mitochondrial DNA mutations in human disease. Nature Reviews Genetics, 6(5), 389-402. doi:10.1038/nrg1606
3. Monzel AS, Enríquez JA, Picard M (2023). Multifaceted mitochondria: moving mitochondrial science beyond function and dysfunction. Nature Metabolism, 5(4), 546-562. doi:10.1038/s42255-023-00783-1
4. Wachsmuth M et al. (2016). Age-related and heteroplasmy-related variation in human mtDNA copy number. PLoS Genetics, 12(3), e1005939. doi:10.1371/journal.pgen.1005939
5. Mookerjee SA et al. (2017). Quantifying intracellular rates of glycolytic and oxidative ATP production and consumption using extracellular flux measurements. Journal of Biological Chemistry, 292(17), 7189-7207. doi:10.1074/jbc.M116.774471
6. Sun N, Youle RJ, Finkel T (2016). The mitochondrial basis of aging. Molecular Cell, 61(5), 654-666. doi:10.1016/j.molcel.2016.01.028
7. Lanza IR et al. (2008). Endurance exercise as a countermeasure for aging. Diabetes, 57(11), 2933-2942. doi:10.2337/db08-0349
8. Short KR et al. (2003). Impact of aerobic exercise training on age-related changes in insulin sensitivity and muscle oxidative capacity. Diabetes, 52(8), 1888-1896. doi:10.2337/diabetes.52.8.1888
9. Robinson MM et al. (2017). Enhanced protein translation underlies improved metabolic and physical adaptations to different exercise training modes in young and old humans. Cell Metabolism, 25(3), 581-592. doi:10.1016/j.cmet.2017.02.009
10. Saner NJ et al. (2021). Exercise mitigates sleep-loss-induced changes in glucose tolerance, mitochondrial function, sarcoplasmic protein synthesis, and diurnal rhythms. Molecular Metabolism, 43, 101110. doi:10.1016/j.molmet.2020.101110
11. Civitarese AE et al. (2007). Calorie restriction increases muscle mitochondrial biogenesis in healthy humans. PLoS Medicine, 4(3), e76. doi:10.1371/journal.pmed.0040076
12. Depeint F et al. (2006). Mitochondrial function and toxicity: role of the B vitamin family on mitochondrial energy metabolism. Chemico-Biological Interactions, 163(1-2), 94-112. doi:10.1016/j.cbi.2006.04.014
13. Dollerup OL et al. (2020). Nicotinamide riboside does not alter mitochondrial respiration, content or morphology in skeletal muscle from obese and insulin-resistant men. The Journal of Physiology, 598(4), 731-754. doi:10.1113/JP278752
14. Règlement (UE) n° 432/2012 de la Commission du 16 mai 2012 établissant une liste des allégations de santé autorisées portant sur les denrées alimentaires, autres que celles faisant référence à la réduction du risque de maladie ainsi qu'au développement et à la santé infantiles. Journal officiel de l'Union européenne, L 136, 1-40 (2024 m. rugpjūčio 19 d. konsoliduota redakcija). eur-lex.europa.eu

Maisto papildai nepakeičia įvairios ir subalansuotos mitybos bei sveiko gyvenimo būdo. Jei vartojate vaistus, esate nėščia arba žindote, pasitarkite su sveikatos priežiūros specialistu.