NAD+: apibrėžtis, vaidmenys ir mažėjimas su amžiumi – ką iš tiesų žinome

NAD+ (nikotinamido adenino dinukleotidas) yra kiekvienoje mūsų ląstelėje. Jis padeda maistą paversti energija ir aprūpina fermentus, kurie taiso DNR bei reguliuoja medžiagų apykaitą. Nuo tada, kai pelių tyrimai jo mažėjimą susiejo su senėjimu, jis tapo pagrindine ilgaamžiškumo tyrimų molekule. Čia paaiškiname, kas yra NAD+, kam jis reikalingas, kaip organizmas jį gamina ir ką iš tiesų žinome apie jo mažėjimą su amžiumi žmonėms.

Kas yra NAD+?

NAD+ yra kofermentas – maža molekulė, kurios kai kuriems fermentams reikia, kad galėtų veikti. Pavadinimas apibūdina jo struktūrą: du fosfato grupėmis sujungti nukleotidai, viename yra adenino, kitame – nikotinamido, vitamino B3 formos.

Jis aprašytas dar 1906 m. kaip mielių fermentaciją greitinantis komponentas. Šiandien žinoma, kad nuo jo priklauso daugiau kaip 400 fermentų – daugiau nei nuo bet kurio kito iš vitamino gaunamo kofermento.

NAD+, NADH, NADP+ – ta pati šeima

NAD+ yra oksiduota molekulės forma, pasirengusi priimti elektronus. Juos priėmusi ji tampa NADH – redukuota forma, kuri vėliau elektronus perduoda toliau ląstelėje. Šie nuolatiniai mainai išsamiai aptarti mūsų straipsnyje apie NAD+ ir NADH skirtumą.

Be to, apie 10 % ląstelės NAD+ paverčiama NADP+. Jo redukuota forma NADPH naudojama cholesterolio ir riebalų rūgščių gamybai. Ji taip pat palaiko antioksidacinę apsaugą, ypač glutationo – mūsų ląstelių gaminamo antioksidanto – atkūrimą.

Kam NAD+ reikalingas ląstelėje?

NAD+ atlieka du labai skirtingus vaidmenis. Jis nesuirdamas perneša elektronus ir yra žaliava fermentams, kurie jį sunaudoja.

Gaminti energiją iš maisto

Ląstelei skaidant gliukozę, riebalų rūgštis ar aminorūgštis, NAD+ priima elektronus ir tampa NADH. Šis NADH perduoda juos mitochondrijų kvėpavimo grandinei, kuri juos panaudoja gamindama ATP – ląstelės energijos valiutą. Tuomet NAD+ atkuriamas: atliekant šį vaidmenį jis perdirbamas, o ne sunaudojamas.

Šį vaidmenį apibūdina vienas iš vitaminui B3 leidžiamų teiginių: „niacinas padeda palaikyti normalią energijos apykaitą“.

Aprūpinti sirtuinus

Sirtuinai – septyni fermentai, šalinantys prie baltymų prijungtas mažas chemines grupes ir taip keičiantys jų aktyvumą. Jie dalyvauja reguliuojant medžiagų apykaitą, atsaką į stresą ir genų raišką. Kiekviena reakcija sunaudoja vieną NAD+ molekulę ir išskiria nikotinamidą.

Priklausydami nuo prieinamo NAD+, sirtuinai susieja ląstelės energinę būklę su jos veikimu. Iš čia kyla susidomėjimas kitomis su sirtuinais siejamomis molekulėmis, pavyzdžiui, resveratroliu – tarp mitų ir tikrovės. Svarbus niuansas: keli sirtuinai jau prisotinami esant įprastoms NAD+ koncentracijoms ir nebūtinai reaguoja į jo svyravimus.

Taisyti DNR padedant PARP

PARP (poli-ADP-ribozės polimerazės) atpažįsta DNR trūkius ir pritvirtina prie jų iš NAD+ iškirptas ADP-ribozės grandines, kad pritrauktų taisymo fermentus. Vien PARP1 tenka apie 90 % šios šeimos naudojamo NAD+.

Esant dideliems pažeidimams, PARP gali sunaudoti iki 90 % ląstelės suvartojamo NAD+. Tuomet jo mažiau lieka sirtuinams: abi fermentų šeimos konkuruoja.

CD38 – didysis vartotojas

CD38 – daugelio ląstelių, ypač imuninių, paviršiuje esantis fermentas. Jis skaido NAD+, kad pagamintų ląstelių signalų pernešėjus. Pelėms jo aktyvumas su amžiumi didėja, o gyvūnams, kurie jo neturi, su amžiumi susijęs NAD+ mažėjimas nepasireiškia.

Kitame pelių tyrime nustatyta, kad senescentinės ląstelės, išskirdamos uždegimines molekules, skatina kepenų ir pilvo riebalų makrofagus gaminti daugiau CD38. Todėl šiuose audiniuose NAD+ kiekis mažėja.

Kaip organizmas gamina NAD+?

Organizmas nekaupia NAD+ atsargų: jis nuolat jį gamina ir atkuria trimis keliais.

• De novo kelias prasideda triptofanu – su baltymais gaunama aminorūgštimi. Šiam keliui reikia kitų maistinių medžiagų: nepakankant vitamino B2, vitamino B6 ar geležies, konversija mažėja. Paprastai laikoma, kad 1mg niacino ekvivalentui gauti reikia maždaug 60mg triptofano.
• Preiss–Handler kelias prasideda nikotino rūgštimi – viena iš vitamino B3 formų.
• Atkūrimo kelias pakartotinai panaudoja sirtuinų, PARP ir CD38 išskirtą nikotinamidą. Jis taip pat priima nikotinamido ribozidą (NR) ir nikotinamido mononukleotidą (NMN). Jo greitį ribojantis fermentas vadinamas NAMPT.

Būtent atkūrimo kelias suteikia didžiąją dalį: dauguma NAD+ atkuriama, o ne gaminama iš naujo. Juo naudojasi ir NR – forma, esanti Hexagon® NAD+ Nikotinamido ribozido chloridas 300mg produkte, vartojamame po vieną kapsulę per parą.

Galiausiai NAD+ atsargos atskirtos: mitochondrijų telkinys daugiausia atskiras nuo citoplazmos ir branduolio telkinio. Būdai ir pirmtakai, kurie gali padidinti jo kiekį, apžvelgti mūsų vadove, kaip padidinti NAD+ kiekį.

Kodėl NAD+ kiekis mažėja su amžiumi?

NAD+ kiekį lemia gamybos ir sunaudojimo pusiausvyra. Tyrimai, daugiausia atlikti su gyvūnais, rodo du kartu veikiančius mechanizmus.

• Didesnis sunaudojimas: besikaupiantys DNR pažeidimai aktyvina PARP, o lėtinis nedidelio intensyvumo uždegimas didina CD38 kiekį.
• Mažesnė gamyba: žmogaus raumenyse NAMPT – pagrindinio atkūrimo fermento – kiekis 70 metų amžiuje yra maždaug 35 % mažesnis nei 20 metų amžiuje.

Žmonių tyrime, kuriame analizuoti 49 odos mėginiai nuo gimimo iki 77 metų amžiaus, vyrams nustatytas su amžiumi didėjantis PARP aktyvumas ir kartu mažėjantis NAD+ kiekis. Tai atitinka šį scenarijų, bet jo neįrodo.

Net pelėms mažėjimas nėra vienodas. Išsamiausiame senų ir jaunų pelių palyginimo tyrime jis rastas tik 10 iš 21 audinio: apie 40–50 % mažiau riebaluose ir dalyje žarnyno, 10–20 % raumenyse, kepenyse ar inkstuose, o širdyje ir smegenyse pokyčių nebuvo.

Ką rodo matavimai žmonėms

Žmonių matavimų mažai, jie apima nedideles grupes ir tam tikru momentu lygina jaunus bei vyresnius asmenis, nesekdami tų pačių žmonių laikui bėgant. Rezultatas priklauso nuo tirto audinio.

Smegenyse nuo 20 iki 60 metų mažėjimas įvertintas 10–20 %. Raumenyse treniruotų vyresnių žmonių NAD+ kiekis artimas jaunų žmonių kiekiui ir priklauso nuo kasdien nueinamų žingsnių skaičiaus. Kraujyje Kinijos tyrimas nustato nedidelį sumažėjimą vyrams, reikšmingą po 60 metų, o moterims jo nėra. 2026 m. septynių kohortų analizė neranda jokio amžiaus poveikio, nors vartojant nikotinamido ribozidą NAD+ kiekis kraujyje iš tiesų didėja.

Pagrindinėje šio klausimo apžvalgoje daroma išvada, kad NAD+ kitimas su amžiumi žmonėms tebėra menkai apibūdintas ir reikia daug didesnių tyrimų, idealiu atveju stebint dalyvius kelerius metus.

NAD+ ir ilgaamžiškumas: kas įrodyta, o kas tebėra hipotezė

Pelėms NAD+ didinimas nikotinamido ribozidu gerina mitochondrijų ir raumenų kamieninių ląstelių veikimą, o viename tyrime pastebėta ilgesnė gyvenimo trukmė. Žmonėms nustatyti du dalykai: NAD+ dalyvauja gyvybiškai svarbiose funkcijose, o pirmtakai didina kraujyje išmatuotą NAD+ kiekį.

Visa kita tebėra tyrimų sritis. 2021 m. apžvalgoje pabrėžiama, kad dar reikia suprasti, kaip veiksmingai atkurti NAD+ senstant, ar tai saugu ir ar naudinga vyresniems žmonėms. Nikotinamido ribozido tyrimai aptariami atskirame straipsnyje.

• Priežastis ar pasekmė? Mažas NAD+ kiekis galėtų atspindėti sėslumą ar ligą, o ne patį amžių, kaip leidžia manyti raumenų duomenys.
• Daugiau ne visada geriau. Laboratorijoje NAD+ taip pat aprūpina senescentinių ląstelių uždegiminius signalus. Šių darbų autoriai ragina jo didinimą taikyti tiksliai.
• Žmogaus gyvenimo trukmės duomenų nėra. Nė vienas tyrimas nerodo, kad NAD+ kiekio didinimas ilgintų žmogaus gyvenimą.

Dažniausi klausimai

Ką reiškia NAD+ esantis „+“?

Jis primena teigiamą nikotinamido azoto atomo krūvį oksiduotoje formoje, kuri gali priimti elektronus; visa molekulė dėl savo fosfatų išlieka neigiamo krūvio. „NAD“ rašoma kalbant apie abi formas – NAD+ ir NADH, o „NAD+“ – tik apie oksiduotą formą.

Ar NAD+ yra vitaminas?

Ne. Tai kofermentas, kurį organizmas gamina pats. Vitaminas yra B3 (niacinas): kartu su triptofanu jis naudojamas kaip žaliava, ir būtent jį reikia gauti su maistu.

Ar NAD+ yra maiste?

Taip: mėsa, paukštiena ir žuvis vitaminą B3 daugiausia suteikia NAD ir NADP formomis. Tačiau šios molekulės prieš pasisavinimą žarnyne paverčiamos nikotinamidu. Taigi NAD+ nevalgome „tokio, koks yra“ – gauname jo sudedamąsias dalis.

Nuo kokio amžiaus NAD+ pradeda mažėti?

Nė vienas tyrimas neleidžia nustatyti konkretaus žmogaus amžiaus: nė viename darbe tie patys žmonės nestebėti dešimtmečius. Internete plintantys įspūdingi skaičiai nepagrįsti patikimais žmonių matavimais.

Ar NAD+ susijęs su vėžiu?

Tai tyrimų sritis. Navikų ląstelėms taip pat reikia NAD+, o kai kurie priešvėžiniai gydymo būdai blokuoja jį naudojančius PARP fermentus. Ilgalaikių pirmtakų duomenų trūksta: jei anksčiau sirgote vėžiu, prieš vartodami bet kokius papildus pasitarkite su gydytoju.

Ar NAD+ turi leidžiamą sveikatingumo teiginį?

Ne. Europos Sąjungoje nei NAD+, nei NADH, nei nikotinamido ribozidas neturi atskiro jiems skirto teiginio. Juos turi tik niacinas (vitaminas B3), pavyzdžiui, „niacinas padeda mažinti pavargimo jausmą ir nuovargį“, jei produkte jo yra pakankamai.

Išvada

NAD+ – būtinas kofermentas: jis užtikrina energijos gamybą ir yra sirtuinų, PARP bei CD38 žaliava. Organizmas jį gamina iš vitamino B3 ir triptofano bei nuolat atkuria. Jo mažėjimas su amžiumi dokumentuotas kai kuriuose gyvūnų audiniuose, o žmonėms vaizdas dar sudėtingesnis: mažėjimas realus odoje ar smegenyse, diskutuojamas kraujyje ir galbūt ne mažiau susijęs su gyvenimo būdu nei su metais. NAD+ kiekį padidinti įmanoma, bet naudą žmogaus sveikatai dar reikia įrodyti.

Šaltiniai

1. Xie N et al. (2020). NAD+ metabolism: pathophysiologic mechanisms and therapeutic potential. Signal Transduction and Targeted Therapy, 5(1), 227. doi:10.1038/s41392-020-00311-7
2. NIH Office of Dietary Supplements (2022). Niacin – Fact Sheet for Health Professionals. ods.od.nih.gov
3. Règlement (UE) n° 432/2012 établissant une liste des allégations de santé autorisées portant sur les denrées alimentaires. eur-lex.europa.eu
4. Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E (2021). NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(2), 119-141. doi:10.1038/s41580-020-00313-x
5. Camacho-Pereira J et al. (2016). CD38 Dictates Age-Related NAD Decline and Mitochondrial Dysfunction through an SIRT3-Dependent Mechanism. Cell Metabolism, 23(6), 1127-1139. doi:10.1016/j.cmet.2016.05.006
6. Covarrubias AJ et al. (2020). Senescent cells promote tissue NAD+ decline during ageing via the activation of CD38+ macrophages. Nature Metabolism, 2(11), 1265-1283. doi:10.1038/s42255-020-00305-3
7. Massudi H et al. (2012). Age-associated changes in oxidative stress and NAD+ metabolism in human tissue. PLoS One, 7(7), e42357. doi:10.1371/journal.pone.0042357
8. Zhu XH et al. (2015). In vivo NAD assay reveals the intracellular NAD contents and redox state in healthy human brain and their age dependences. Proceedings of the National Academy of Sciences, 112(9), 2876-2881. doi:10.1073/pnas.1417921112
9. Janssens GE et al. (2022). Healthy aging and muscle function are positively associated with NAD+ abundance in humans. Nature Aging, 2(3), 254-263. doi:10.1038/s43587-022-00174-3
10. Yang F et al. (2022). Association of Human Whole Blood NAD+ Contents With Aging. Frontiers in Endocrinology, 13, 829658. doi:10.3389/fendo.2022.829658
11. Tretowicz MM et al. (2026). Human whole-blood NAD+ levels do not vary with age or lifestyle interventions. Nature Metabolism, 8(6), 1282-1290. doi:10.1038/s42255-026-01537-5
12. Peluso A, Damgaard MV, Mori MAS, Treebak JT (2021). Age-Dependent Decline of NAD+ – Universal Truth or Confounded Consensus? Nutrients, 14(1), 101. doi:10.3390/nu14010101
13. Zhang H et al. (2016). NAD+ repletion improves mitochondrial and stem cell function and enhances life span in mice. Science, 352(6292), 1436-1443. doi:10.1126/science.aaf2693
14. Nacarelli T et al. (2019). NAD+ metabolism governs the proinflammatory senescence-associated secretome. Nature Cell Biology, 21(3), 397-407. doi:10.1038/s41556-019-0287-4

Maisto papildai nepakeičia įvairios ir subalansuotos mitybos bei sveiko gyvenimo būdo. Pasitarkite su sveikatos priežiūros specialistu, jei vartojate vaistus, esate nėščia arba žindote.