NAD+ e NADH: qual é a diferença e o que se sabe do NADH em suplemento?

O NADH e o NAD+ são as duas formas da mesma molécula, o dinucleótido de nicotinamida e adenina. Uma capta eletrões, a outra cede-os: esta troca alimenta a produção de energia em cada célula. O NADH também é vendido como suplemento alimentar, muitas vezes com promessas que vão além da evidência. Eis o que distingue o NAD+ do NADH, o que revela a proporção entre ambos e o que mostram realmente os estudos sobre o NADH em suplemento.

NAD+ e NADH: duas formas da mesma molécula

O NAD+ é a forma oxidada: está pronto a aceitar eletrões. Ao receber dois eletrões e um protão, torna-se NADH, a forma reduzida. O NADH cede depois esses eletrões a outra molécula e volta a ser NAD+.

As duas formas coexistem e transformam-se continuamente uma na outra: juntas, constituem a reserva de NAD da célula. Os outros papéis da molécula, a sua produção e a evolução com a idade são explicados no nosso artigo sobre o que é o NAD+ e porque diminui com a idade.

O que significa «NADH + H+»?

Durante a reação, a molécula degradada (um açúcar, um ácido gordo…) perde dois eletrões e dois protões. O NAD+ capta os dois eletrões e apenas um protão; o outro protão permanece livre no meio. É por isso que os manuais escrevem frequentemente «NADH + H+»: trata-se da mesma molécula de NADH.

E o NADPH?

Cerca de 10% do NAD+ é transformado em NADP+, cuja forma reduzida, o NADPH, tem outras funções. Fornece os eletrões necessários às sínteses e às defesas antioxidantes, em particular à reciclagem da glutationa; a NAC é precursora da glutationa. O NADH e o NADPH não são intercambiáveis.

Qual é o papel do NADH na produção de energia?

O NADH transporta os eletrões libertados pela degradação dos alimentos até à maquinaria que produz o ATP. Para uma molécula de glicose, a glicólise produz 2 NADH no citoplasma. A transformação do piruvato e o ciclo de Krebs produzem depois 8 nas mitocôndrias, ou seja, 10 no total.

O NADH entrega os eletrões ao complexo I da cadeia respiratória. A sua passagem de um complexo para outro bombeia protões através da membrana das mitocôndrias, e esse fluxo de protões faz girar a ATP sintase. Cada NADH permite, assim, produzir cerca de 2,5 moléculas de ATP.

Dois casos particulares: as lançadeiras e o lactato

O NADH produzido no citoplasma não atravessa a membrana interna das mitocôndrias. Só os seus eletrões passam, graças a duas lançadeiras: a do malato-aspartato permite formar NADH mitocondrial e a do glicerol-3-fosfato permite formar FADH2, o que rende menos ATP.

Quando a glicólise avança mais depressa do que as mitocôndrias, uma enzima, a lactato desidrogenase, reoxida o NADH em NAD+ ao transformar o piruvato em lactato. É isso que permite que a glicólise continue.

A proporção NAD+/NADH, um indicador do estado da célula

A proporção entre NAD+ e NADH indica se a célula tende para o estado oxidado ou reduzido. Varia consoante o compartimento. No fígado de ratos bem alimentados, existem cerca de 725 moléculas livres de NAD+ para uma molécula livre de NADH no citoplasma, contra cerca de 8 para 1 nas mitocôndrias.

Estes números dizem respeito às formas livres: uma grande parte do NADH está ligada a proteínas, o que dificulta as medições. A proporção muda com o estado metabólico. Diminui durante o jejum no fígado de ratos e durante a degradação do álcool, na qual as enzimas transformam NAD+ em NADH. No cérebro humano, diminui com a idade, enquanto a concentração de NADH aumenta.

NADH em suplemento: que evidência apoia os benefícios anunciados?

Uma molécula frágil

O NADH tolera mal a acidez. Medições em laboratório mostram que a sua degradação acelera quando o meio se torna mais ácido e mais quente. A passagem pelo estômago é, por isso, um obstáculo, daí o interesse de formas concebidas para limitar a exposição à acidez, gastrorresistentes ou de libertação retardada, cujas tecnologias comparamos no nosso artigo sobre as cápsulas e os seus invólucros. O NADH 25mg da Hexagon® é apresentado em cápsulas de libertação retardada.

Resta a absorção, muito pouco documentada no ser humano. Sabe-se que o NAD e o NADP dos alimentos são transformados em nicotinamida no intestino antes de serem absorvidos. Uma parte do NADH ingerido provavelmente tem o mesmo destino, mas, tanto quanto sabemos, nunca se mediu a fração que chega intacta às células.

Os ensaios em seres humanos

Alguns ensaios testaram 10 a 20mg de NADH por dia, quase todos em pessoas doentes. A tabela resume os principais.

Estes ensaios têm limitações comuns: amostras pequenas, durações curtas, questionários por vezes concebidos pelos próprios investigadores e resultados que não se confirmam de um ensaio para outro. No maior, apenas 144 dos 207 participantes chegaram ao fim. Os comprimidos eram fabricados e fornecidos por uma empresa que remunerava o autor principal, e o placebo continha vitamina C e fosfatidilserina, o que pode ter dificultado a comparação, segundo os autores.

Uma revisão sistemática de 2017 conclui que a evidência continua a ser insuficiente para usar suplementos, incluindo NADH, contra os sintomas da fadiga crónica. Na doença de Parkinson, pequenas séries de casos suscitaram interesse, mas um ensaio contra placebo não mostrou um benefício claro, e uma revisão considerava prematura qualquer recomendação.

O NADH não dispõe de qualquer alegação de saúde autorizada na União Europeia; só a niacina (vitamina B3), da qual deriva, as possui, como «a niacina contribui para o normal metabolismo produtor de energia». Os resultados acima, obtidos em pessoas doentes com 10 a 20mg por dia, não se transferem para um suplemento específico nem para uma pessoa saudável.

NADH ou precursores do NAD+: duas lógicas diferentes

Tomar NADH é fornecer diretamente a forma reduzida, na esperança de que chegue às células. Os precursores do NAD+, como o ribósido de nicotinamida, seguem outra lógica: fornecer às células o necessário para produzirem o seu próprio NAD+, que depois reduzem em NADH consoante as necessidades.

Tanto quanto sabemos, nenhum ensaio comparou diretamente as duas abordagens. Os dados sobre os precursores, mais numerosos, são apresentados no nosso guia sobre os métodos estudados para aumentar o NAD+.

Perguntas frequentes

O NADH é oxidante ou redutor?

Redutor. Um redutor é uma molécula que cede eletrões, e esse é o papel do NADH. No par NAD+/NADH, o NAD+ desempenha o papel de oxidante, pois aceita-os: fala-se de oxidação-redução.

Porque se diz, por vezes, que um NADH dá 3 ATP?

É um valor antigo, arredondado, que ainda se encontra em alguns manuais. As medições mais fiáveis dão cerca de 2,5 ATP por NADH, porque a produção de um ATP exige um número não inteiro de protões. É até possível um valor um pouco mais baixo, à volta de 2,3.

Qual é a diferença entre NADH e FADH2?

São dois transportadores de eletrões produzidos pela degradação dos alimentos. O NADH entrega os eletrões ao complexo I da cadeia respiratória e o FADH2 ao complexo II, contornando o complexo I. Os seus eletrões fazem, assim, bombear menos protões: cerca de 1,5 ATP por FADH2, contra 2,5 por NADH.

Em que momento se tomava NADH nos ensaios?

No ensaio de 1999, os 10mg eram tomados em jejum, com água, 45 minutos antes do pequeno-almoço. Tanto quanto sabemos, nenhum estudo comparou diferentes horários de toma: seguir o rótulo continua a ser a regra.

O NADH é perigoso?

Os ensaios não evidenciaram perigo nas doses estudadas, mas são pequenos. O de 1999 não registou qualquer efeito adverso grave com 10mg por dia. No de 2021, as desistências por efeitos adversos, sobretudo dores de estômago e tonturas, foram um pouco mais numerosas com placebo (11) do que com NADH associado à coenzima Q10 (8). Os dados de segurança a longo prazo continuam muito limitados.

É preciso associar NADH e coenzima Q10?

Vários ensaios na fadiga crónica testaram este duo, sem poder dizer qual dos dois atuava, pois eram administrados em conjunto. A associação é coerente em teoria, já que ambos intervêm na cadeia respiratória, mas não demonstrou um benefício claro.

O NADH faz subir o NAD+?

Não se sabe ao certo. No ensaio de 2015, a proporção NAD+/NADH nas células sanguíneas era mais elevada após 8 semanas de toma de NADH e coenzima Q10 do que com placebo. Mas, tanto quanto sabemos, nenhum estudo mostrou que o NADH ingerido aumenta o NAD+ nos tecidos.

Conclusão

O NAD+ e o NADH são as duas faces do mesmo sistema: o NAD+ capta os eletrões libertados pela degradação dos alimentos e o NADH entrega-os às mitocôndrias para produzir ATP. A sua proporção reflete o estado da célula e varia consoante o compartimento, o jejum, o álcool ou a idade. Em suplemento, o NADH continua a ser uma molécula frágil, cuja absorção é mal conhecida e cujos ensaios, pequenos e realizados sobretudo na fadiga crónica, dão resultados inconsistentes.

Fontes

1. Xie N et al. (2020). NAD+ metabolism: pathophysiologic mechanisms and therapeutic potential. Signal Transduction and Targeted Therapy, 5(1), 227. doi:10.1038/s41392-020-00311-7
2. Hinkle PC (2005). P/O ratios of mitochondrial oxidative phosphorylation. Biochimica et Biophysica Acta, 1706(1-2), 1-11. doi:10.1016/j.bbabio.2004.09.004
3. Williamson DH, Lund P, Krebs HA (1967). The redox state of free nicotinamide-adenine dinucleotide in the cytoplasm and mitochondria of rat liver. Biochemical Journal, 103(2), 514-527. doi:10.1042/bj1030514
4. Zhu XH et al. (2015). In vivo NAD assay reveals the intracellular NAD contents and redox state in healthy human brain and their age dependences. Proceedings of the National Academy of Sciences, 112(9), 2876-2881. doi:10.1073/pnas.1417921112
5. Wu JT, Wu LH, Knight JA (1986). Stability of NADPH: effect of various factors on the kinetics of degradation. Clinical Chemistry, 32(2), 314-319. doi:10.1093/clinchem/32.2.314
6. NIH Office of Dietary Supplements (2022). Niacin – Fact Sheet for Health Professionals. ods.od.nih.gov
7. Règlement (UE) n° 432/2012 établissant une liste des allégations de santé autorisées portant sur les denrées alimentaires. eur-lex.europa.eu
8. Forsyth LM et al. (1999). Therapeutic effects of oral NADH on the symptoms of patients with chronic fatigue syndrome. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 82(2), 185-191. doi:10.1016/S1081-1206(10)62595-1
9. Alegre J et al. (2010). Nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) in patients with chronic fatigue syndrome (artigo em espanhol). Revista Clínica Española, 210(6), 284-288. doi:10.1016/j.rce.2009.09.015
10. Castro-Marrero J et al. (2015). Does oral coenzyme Q10 plus NADH supplementation improve fatigue and biochemical parameters in chronic fatigue syndrome? Antioxidants & Redox Signaling, 22(8), 679-685. doi:10.1089/ars.2014.6181
11. Castro-Marrero J et al. (2021). Effect of Dietary Coenzyme Q10 Plus NADH Supplementation on Fatigue Perception and Health-Related Quality of Life in Individuals with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nutrients, 13(8), 2658. doi:10.3390/nu13082658
12. Campagnolo N et al. (2017). Dietary and nutrition interventions for the therapeutic treatment of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: a systematic review. Journal of Human Nutrition and Dietetics, 30(3), 247-259. doi:10.1111/jhn.12435
13. Demarin V et al. (2004). Treatment of Alzheimer's disease with stabilized oral nicotinamide adenine dinucleotide: a randomized, double-blind study. Drugs under Experimental and Clinical Research, 30(1), 27-33. PubMed 15134388
14. Swerdlow RH (1998). Is NADH effective in the treatment of Parkinson's disease? Drugs & Aging, 13(4), 263-268. doi:10.2165/00002512-199813040-00002

Os suplementos alimentares não substituem uma alimentação variada e equilibrada nem um estilo de vida saudável. Pede aconselhamento a um profissional de saúde em caso de tratamento, gravidez ou amamentação.