NAD+ και NADH: ποια η διαφορά και τι γνωρίζουμε για το NADH ως συμπλήρωμα;

Το NADH και το NAD+ είναι οι δύο μορφές του ίδιου μορίου, του δινουκλεοτιδίου νικοτιναμίδης-αδενίνης. Η μία δεσμεύει ηλεκτρόνια, η άλλη τα παραδίδει: αυτή η εναλλαγή τροφοδοτεί την παραγωγή ενέργειας σε κάθε κύτταρο. Το NADH πωλείται επίσης ως συμπλήρωμα διατροφής, συχνά με υποσχέσεις ευρύτερες από τα τεκμήρια. Ακολουθούν οι διαφορές του NAD+ από το NADH, όσα αποκαλύπτει η αναλογία τους και όσα δείχνουν πραγματικά οι μελέτες για το NADH ως συμπλήρωμα.

NAD+ και NADH: δύο μορφές του ίδιου μορίου

Το NAD+ είναι η οξειδωμένη μορφή: είναι έτοιμο να δεχτεί ηλεκτρόνια. Όταν λάβει δύο ηλεκτρόνια και ένα πρωτόνιο, γίνεται NADH, η ανηγμένη μορφή. Στη συνέχεια, το NADH παραδίδει αυτά τα ηλεκτρόνια σε άλλο μόριο και ξαναγίνεται NAD+.

Οι δύο μορφές συνυπάρχουν και μετατρέπονται συνεχώς η μία στην άλλη: μαζί αποτελούν το απόθεμα NAD του κυττάρου. Οι άλλοι ρόλοι του μορίου, η παραγωγή του και οι μεταβολές του με την ηλικία εξηγούνται στο άρθρο μας για το τι είναι το NAD+ και γιατί μειώνεται με την ηλικία.

Τι σημαίνει «NADH + H+»;

Κατά την αντίδραση, το μόριο που διασπάται (ένα σάκχαρο, ένα λιπαρό οξύ…) χάνει δύο ηλεκτρόνια και δύο πρωτόνια. Το NAD+ δεσμεύει τα δύο ηλεκτρόνια και μόνο ένα πρωτόνιο· το άλλο πρωτόνιο παραμένει ελεύθερο στο περιβάλλον. Γι’ αυτό τα εγχειρίδια γράφουν συχνά «NADH + H+»: πρόκειται για το ίδιο μόριο NADH.

Και το NADPH;

Περίπου το 10% του NAD+ μετατρέπεται σε NADP+, του οποίου η ανηγμένη μορφή, το NADPH, έχει άλλους ρόλους. Παρέχει τα ηλεκτρόνια που χρειάζονται για τις συνθέσεις και την αντιοξειδωτική άμυνα, ιδίως για την ανακύκλωση της γλουταθειόνης; πρόδρομη ένωση της γλουταθειόνης είναι το NAC. Το NADH και το NADPH δεν είναι εναλλάξιμα.

Ποιος είναι ο ρόλος του NADH στην παραγωγή ενέργειας;

Το NADH μεταφέρει τα ηλεκτρόνια που απελευθερώνονται από τη διάσπαση των τροφών στον μηχανισμό που παράγει ATP. Για ένα μόριο γλυκόζης, η γλυκόλυση παράγει 2 NADH στο κυτταρόπλασμα. Η μετατροπή του πυροσταφυλικού και ο κύκλος του Krebs παράγουν στη συνέχεια 8 στα μιτοχόνδρια, δηλαδή 10 συνολικά.

Το NADH παραδίδει τα ηλεκτρόνιά του στο σύμπλοκο I της αναπνευστικής αλυσίδας. Η διέλευσή τους από το ένα σύμπλοκο στο άλλο αντλεί πρωτόνια διαμέσου της μεμβράνης των μιτοχονδρίων και αυτή η ροή πρωτονίων περιστρέφει τη συνθάση ATP. Κάθε NADH επιτρέπει έτσι την παραγωγή περίπου 2,5 μορίων ATP.

Δύο ειδικές περιπτώσεις: οι οδοί μεταφοράς και το γαλακτικό

Το NADH που παράγεται στο κυτταρόπλασμα δεν διαπερνά την εσωτερική μεμβράνη των μιτοχονδρίων. Περνούν μόνο τα ηλεκτρόνιά του, χάρη σε δύο οδούς μεταφοράς: εκείνη του μηλικού-ασπαρτικού επιτρέπει τον σχηματισμό μιτοχονδριακού NADH, ενώ εκείνη της 3-φωσφορικής γλυκερόλης επιτρέπει τον σχηματισμό FADH2, αποδίδοντας λιγότερο ATP.

Όταν η γλυκόλυση προχωρά ταχύτερα από τα μιτοχόνδρια, ένα ένζυμο, η γαλακτική αφυδρογονάση, επανοξειδώνει το NADH σε NAD+ μετατρέποντας το πυροσταφυλικό σε γαλακτικό. Αυτό επιτρέπει στη γλυκόλυση να συνεχιστεί.

Η αναλογία NAD+/NADH ως δείκτης της κατάστασης του κυττάρου

Η αναλογία μεταξύ NAD+ και NADH δείχνει αν το κύτταρο κλίνει προς την οξειδωμένη ή την ανηγμένη κατάσταση. Διαφέρει ανά κυτταρικό διαμέρισμα. Στο ήπαρ καλά σιτισμένου αρουραίου υπάρχουν περίπου 725 ελεύθερα μόρια NAD+ για ένα ελεύθερο μόριο NADH στο κυτταρόπλασμα, έναντι περίπου 8 προς 1 στα μιτοχόνδρια.

Αυτοί οι αριθμοί αφορούν τις ελεύθερες μορφές: μεγάλο μέρος του NADH είναι συνδεδεμένο με πρωτεΐνες, γεγονός που δυσκολεύει τις μετρήσεις. Η αναλογία μεταβάλλεται με τη μεταβολική κατάσταση. Μειώνεται κατά τη νηστεία στο ήπαρ του αρουραίου και κατά τη διάσπαση του αλκοόλ, της οποίας τα ένζυμα μετατρέπουν το NAD+ σε NADH. Στον ανθρώπινο εγκέφαλο μειώνεται με την ηλικία, ενώ η συγκέντρωση του NADH αυξάνεται.

NADH ως συμπλήρωμα: τι δείχνουν τα δεδομένα για τα προβαλλόμενα οφέλη;

Ένα ευαίσθητο μόριο

Το NADH δεν αντέχει καλά την οξύτητα. Εργαστηριακές μετρήσεις δείχνουν ότι η διάσπασή του επιταχύνεται όταν το περιβάλλον γίνεται πιο όξινο και πιο θερμό. Επομένως, η διέλευση από το στομάχι αποτελεί εμπόδιο, εξ ου και το ενδιαφέρον για μορφές σχεδιασμένες να περιορίζουν την έκθεση στην οξύτητα, γαστροανθεκτικές ή καθυστερημένης αποδέσμευσης, τις τεχνολογίες των οποίων συγκρίνουμε στο άρθρο μας για τις κάψουλες και τα περιβλήματά τους. Το NADH 25mg της Hexagon® προσφέρεται σε κάψουλες καθυστερημένης αποδέσμευσης.

Παραμένει το ζήτημα της απορρόφησης, που είναι ελάχιστα τεκμηριωμένη στον άνθρωπο. Γνωρίζουμε ότι το NAD και το NADP των τροφών μετατρέπονται σε νικοτιναμίδη στο έντερο πριν απορροφηθούν. Ένα μέρος του NADH που καταπίνεται πιθανότατα έχει την ίδια τύχη, αλλά, εξ όσων γνωρίζουμε, το ποσοστό που φτάνει άθικτο στα κύτταρα δεν έχει μετρηθεί ποτέ.

Οι δοκιμές στον άνθρωπο

Λίγες δοκιμές εξέτασαν 10 έως 20mg NADH την ημέρα, σχεδόν όλες σε ασθενείς. Ο πίνακας συνοψίζει τις κυριότερες.

Αυτές οι δοκιμές έχουν κοινούς περιορισμούς: μικρά δείγματα, σύντομη διάρκεια, ερωτηματολόγιο μερικές φορές σχεδιασμένο από τους ίδιους τους ερευνητές και αποτελέσματα που δεν επιβεβαιώνονται από τη μία δοκιμή στην άλλη. Στη μεγαλύτερη, μόνο 144 από τους 207 συμμετέχοντες ολοκλήρωσαν τη μελέτη. Τα δισκία κατασκευάζονταν και παρέχονταν από εταιρεία που κατέβαλλε αμοιβή στον κύριο συγγραφέα, ενώ το εικονικό φάρμακο περιείχε βιταμίνη C και φωσφατιδυλοσερίνη, κάτι που μπορεί να δυσκόλεψε τη σύγκριση, σύμφωνα με τους συγγραφείς.

Μια συστηματική ανασκόπηση του 2017 καταλήγει ότι τα τεκμήρια παραμένουν ανεπαρκή για τη χρήση συμπληρωμάτων, συμπεριλαμβανομένου του NADH, κατά των συμπτωμάτων της χρόνιας κόπωσης. Στη νόσο Πάρκινσον, μικρές σειρές περιστατικών είχαν προκαλέσει ενδιαφέρον, αλλά μια δοκιμή έναντι εικονικού φαρμάκου δεν έδειξε σαφές όφελος και μια ανασκόπηση θεωρούσε κάθε σύσταση πρόωρη.

Το NADH δεν διαθέτει κανέναν εγκεκριμένο ισχυρισμό υγείας στην Ευρωπαϊκή Ένωση· μόνο η νιασίνη (βιταμίνη B3), από την οποία προέρχεται, διαθέτει τέτοιους ισχυρισμούς, όπως «η νιασίνη συμβάλλει στη φυσιολογική λειτουργία των μεταβολικών διεργασιών που αποσκοπούν στην παραγωγή ενέργειας». Τα παραπάνω αποτελέσματα, από ασθενείς με 10 έως 20mg την ημέρα, δεν μπορούν να μεταφερθούν ούτε σε συγκεκριμένο συμπλήρωμα ούτε σε υγιές άτομο.

NADH ή πρόδρομες ενώσεις του NAD+: δύο διαφορετικές λογικές

Η λήψη NADH σημαίνει την άμεση παροχή της ανηγμένης μορφής, με την ελπίδα ότι θα φτάσει στα κύτταρα. Οι πρόδρομες ενώσεις του NAD+, όπως το ριβοζυλονικοτιναμίδιο, ακολουθούν άλλη λογική: παρέχουν στα κύτταρα την πρώτη ύλη για να παράγουν το δικό τους NAD+, το οποίο στη συνέχεια ανάγουν σε NADH ανάλογα με τις ανάγκες τους.

Εξ όσων γνωρίζουμε, καμία δοκιμή δεν έχει συγκρίνει άμεσα τις δύο προσεγγίσεις. Τα δεδομένα για τις πρόδρομες ενώσεις, που είναι περισσότερα, παρουσιάζονται στον οδηγό μας για τις μεθόδους που μελετώνται για την αύξηση του NAD+.

Συχνές ερωτήσεις

Είναι το NADH οξειδωτικό ή αναγωγικό;

Αναγωγικό. Ένα αναγωγικό μόριο παραδίδει ηλεκτρόνια και αυτός είναι ο ρόλος του NADH. Στο ζεύγος NAD+/NADH, το NAD+ λειτουργεί ως οξειδωτικό, καθώς τα δέχεται: μιλάμε για οξειδοαναγωγή.

Γιατί λέγεται μερικές φορές ότι ένα NADH δίνει 3 ATP;

Πρόκειται για μια παλιά, στρογγυλοποιημένη τιμή που βρίσκεται ακόμη σε ορισμένα εγχειρίδια. Οι πιο αξιόπιστες μετρήσεις δίνουν περίπου 2,5 ATP ανά NADH, επειδή η παραγωγή ενός ATP απαιτεί μη ακέραιο αριθμό πρωτονίων. Είναι δυνατή ακόμη και μια ελαφρώς χαμηλότερη τιμή, γύρω στο 2,3.

Ποια είναι η διαφορά μεταξύ NADH και FADH2;

Είναι δύο μεταφορείς ηλεκτρονίων που παράγονται από τη διάσπαση των τροφών. Το NADH παραδίδει τα ηλεκτρόνιά του στο σύμπλοκο I της αναπνευστικής αλυσίδας, ενώ το FADH2 στο σύμπλοκο II, παρακάμπτοντας το σύμπλοκο I. Έτσι τα ηλεκτρόνιά του προκαλούν την άντληση λιγότερων πρωτονίων: περίπου 1,5 ATP ανά FADH2, έναντι 2,5 ανά NADH.

Πότε λαμβανόταν το NADH στις δοκιμές;

Στη δοκιμή του 1999, τα 10mg λαμβάνονταν με άδειο στομάχι, με νερό, 45 λεπτά πριν από το πρωινό. Εξ όσων γνωρίζουμε, καμία μελέτη δεν έχει συγκρίνει διαφορετικές ώρες λήψης: ο κανόνας παραμένει η τήρηση της ετικέτας.

Είναι το NADH επικίνδυνο;

Οι δοκιμές δεν ανέδειξαν κίνδυνο στις δόσεις που μελετήθηκαν, αλλά είναι μικρές. Εκείνη του 1999 δεν κατέγραψε καμία σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια με 10mg την ημέρα. Σε εκείνη του 2021, οι αποχωρήσεις λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, κυρίως στομαχόπονου και ζάλης, ήταν ελαφρώς περισσότερες με το εικονικό φάρμακο (11) από ό,τι με NADH σε συνδυασμό με συνένζυμο Q10 (8). Τα μακροχρόνια δεδομένα ασφάλειας παραμένουν πολύ περιορισμένα.

Πρέπει να συνδυάζεται το NADH με συνένζυμο Q10;

Αρκετές δοκιμές στη χρόνια κόπωση εξέτασαν αυτό το δίδυμο, χωρίς να μπορούν να πουν ποιο από τα δύο δρούσε, καθώς χορηγούνταν μαζί. Ο συνδυασμός είναι θεωρητικά συνεπής, αφού και τα δύο συμμετέχουν στην αναπνευστική αλυσίδα, αλλά δεν έχει αποδείξει σαφές όφελος.

Αυξάνει το NADH το NAD+;

Δεν γνωρίζουμε με βεβαιότητα. Στη δοκιμή του 2015, η αναλογία NAD+/NADH στα κύτταρα του αίματος ήταν υψηλότερη έπειτα από 8 εβδομάδες λήψης NADH και συνενζύμου Q10 από ό,τι με το εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, εξ όσων γνωρίζουμε, καμία μελέτη δεν έχει δείξει ότι το NADH που καταπίνεται αυξάνει το NAD+ των ιστών.

Συμπέρασμα

Το NAD+ και το NADH είναι οι δύο όψεις του ίδιου συστήματος: το NAD+ δεσμεύει τα ηλεκτρόνια που απελευθερώνονται από τη διάσπαση των τροφών και το NADH τα παραδίδει στα μιτοχόνδρια για την παραγωγή ATP. Η αναλογία τους αντανακλά την κατάσταση του κυττάρου και διαφέρει ανά κυτταρικό διαμέρισμα, νηστεία, αλκοόλ ή ηλικία. Ως συμπλήρωμα, το NADH παραμένει ευαίσθητο μόριο, με ελάχιστα γνωστή απορρόφηση και δοκιμές μικρές, κυρίως στη χρόνια κόπωση, που δίνουν ασυνεπή αποτελέσματα.

Πηγές

1. Xie N et al. (2020). NAD+ metabolism: pathophysiologic mechanisms and therapeutic potential. Signal Transduction and Targeted Therapy, 5(1), 227. doi:10.1038/s41392-020-00311-7
2. Hinkle PC (2005). P/O ratios of mitochondrial oxidative phosphorylation. Biochimica et Biophysica Acta, 1706(1-2), 1-11. doi:10.1016/j.bbabio.2004.09.004
3. Williamson DH, Lund P, Krebs HA (1967). The redox state of free nicotinamide-adenine dinucleotide in the cytoplasm and mitochondria of rat liver. Biochemical Journal, 103(2), 514-527. doi:10.1042/bj1030514
4. Zhu XH et al. (2015). In vivo NAD assay reveals the intracellular NAD contents and redox state in healthy human brain and their age dependences. Proceedings of the National Academy of Sciences, 112(9), 2876-2881. doi:10.1073/pnas.1417921112
5. Wu JT, Wu LH, Knight JA (1986). Stability of NADPH: effect of various factors on the kinetics of degradation. Clinical Chemistry, 32(2), 314-319. doi:10.1093/clinchem/32.2.314
6. NIH Office of Dietary Supplements (2022). Niacin – Fact Sheet for Health Professionals. ods.od.nih.gov
7. Règlement (UE) n° 432/2012 établissant une liste des allégations de santé autorisées portant sur les denrées alimentaires. eur-lex.europa.eu
8. Forsyth LM et al. (1999). Therapeutic effects of oral NADH on the symptoms of patients with chronic fatigue syndrome. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 82(2), 185-191. doi:10.1016/S1081-1206(10)62595-1
9. Alegre J et al. (2010). Nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) in patients with chronic fatigue syndrome (άρθρο στα ισπανικά). Revista Clínica Española, 210(6), 284-288. doi:10.1016/j.rce.2009.09.015
10. Castro-Marrero J et al. (2015). Does oral coenzyme Q10 plus NADH supplementation improve fatigue and biochemical parameters in chronic fatigue syndrome? Antioxidants & Redox Signaling, 22(8), 679-685. doi:10.1089/ars.2014.6181
11. Castro-Marrero J et al. (2021). Effect of Dietary Coenzyme Q10 Plus NADH Supplementation on Fatigue Perception and Health-Related Quality of Life in Individuals with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nutrients, 13(8), 2658. doi:10.3390/nu13082658
12. Campagnolo N et al. (2017). Dietary and nutrition interventions for the therapeutic treatment of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: a systematic review. Journal of Human Nutrition and Dietetics, 30(3), 247-259. doi:10.1111/jhn.12435
13. Demarin V et al. (2004). Treatment of Alzheimer's disease with stabilized oral nicotinamide adenine dinucleotide: a randomized, double-blind study. Drugs under Experimental and Clinical Research, 30(1), 27-33. PubMed 15134388
14. Swerdlow RH (1998). Is NADH effective in the treatment of Parkinson's disease? Drugs & Aging, 13(4), 263-268. doi:10.2165/00002512-199813040-00002

Τα συμπληρώματα διατροφής δεν υποκαθιστούν μια ποικίλη και ισορροπημένη διατροφή ούτε έναν υγιεινό τρόπο ζωής. Ζήτησε τη συμβουλή επαγγελματία υγείας αν ακολουθείς θεραπεία, είσαι έγκυος ή θηλάζεις.