Em 1994, um grande ensaio com 29 133 fumadores finlandeses procurava verificar se dois antioxidantes, incluindo o betacaroteno, reduziam o risco de cancro do pulmão. Nos que tomavam betacaroteno, mostrou o contrário: mais 18 % de casos de cancro do pulmão. Este insucesso resume o paradoxo do stress oxidativo: um fenómeno real e central na biologia, mas que não se controla simplesmente tomando antioxidantes. Definição, papel útil dos radicais livres, causas, dificuldade de medição, resultados dos ensaios e alegações efetivamente autorizadas: eis o que importa saber.
O essencial
- O stress oxidativo é um excesso de oxidantes em relação às defesas, que perturba a sinalização celular ou danifica lípidos, proteínas e ADN.
- Em pequenas quantidades, os radicais livres são úteis: atuam como mensageiros e desencadeiam adaptações, nomeadamente ao exercício.
- Em 78 ensaios, os antioxidantes em cápsulas não reduziram a mortalidade; o betacaroteno e a vitamina E aumentaram-na ligeiramente.
- Sete nutrientes, incluindo as vitaminas C e E, o zinco e o selénio, podem apresentar a alegação de que contribuem para proteger as células contra as oxidações indesejáveis.
O que é o stress oxidativo?
O nosso organismo utiliza oxigénio para produzir energia. Ao fazê-lo, forma permanentemente espécies reativas de oxigénio: o anião superóxido, o peróxido de hidrogénio (água oxigenada) ou o radical hidroxilo. Algumas são radicais livres, ou seja, moléculas com um eletrão desemparelhado, muito reativas.
O conceito de stress oxidativo foi formulado em 1985. Designa um desequilíbrio entre estes oxidantes e as defesas antioxidantes, a favor dos oxidantes. Os investigadores distinguem hoje duas situações. A níveis baixos, fala-se de «eustress oxidativo»: os oxidantes servem de sinais. A níveis elevados, de «distress oxidativo»: danificam os lípidos, as proteínas e o ADN.
Os radicais livres são sempre prejudiciais?
Não. Mais de 40 enzimas os produzem de forma controlada, nomeadamente as NADPH oxidases e a cadeia respiratória mitocondrial. Em concentrações ínfimas, da ordem de nanomoles por litro, o peróxido de hidrogénio atua como mensageiro. Regula o metabolismo e ajuda as células a adaptarem-se. Os nossos glóbulos brancos também utilizam estas moléculas para destruir micróbios.
O exercício oferece um exemplo marcante. Num ensaio com 39 homens jovens, quatro semanas de treino melhoraram a sensibilidade à insulina, mas apenas sem antioxidantes. Com 1 000mg de vitamina C e 400 UI de vitamina E por dia, este benefício desaparecia, tal como a ativação dos genes de defesa antioxidante. Um pequeno stress oxidativo pontual estimula as defesas: é o princípio da hormese.
Quais são as causas do stress oxidativo?
Uma parte da produção de oxidantes é normal e permanente. O desequilíbrio surge quando esta aumenta muito ou quando as defesas enfraquecem. Entre os fatores mais citados encontram-se:
- o tabaco;
- a poluição do ar e a exposição excessiva aos UV;
- o álcool;
- a inflamação crónica;
- uma glicemia persistentemente elevada;
- esforços físicos intensos e invulgares.
O tabaco oferece um exemplo bem documentado. Em 10 fumadores, o nível sanguíneo de F2-isoprostanos, produtos da oxidação dos lípidos, era mais do dobro do observado em 10 não fumadores (242 contra 103 pmol/L). Após duas semanas sem fumar, baixava claramente, de 250 para 156 pmol/L.
Stress oxidativo: quais os sintomas?
Não existem sintomas específicos. O stress oxidativo é um estado bioquímico, não uma doença: por si só, não se traduz num sintoma identificável. Acompanha, porém, muitas doenças, como a aterosclerose, a doença pulmonar obstrutiva crónica ou a doença de Alzheimer, sem ser sempre a sua causa.
O próprio investigador que formulou o conceito alerta contra o uso do termo «sem uma relação clara com a química redox». Desconfie de listas de sintomas vagos associadas a testes ou a produtos «contra os radicais livres».
É possível medir o stress oxidativo?
Dificilmente. Existem muitos marcadores, mas vários assentam em métodos pouco específicos. Os métodos fiáveis são demasiado complexos para a rotina, e nenhum marcador está validado como ferramenta de diagnóstico. Nas suas orientações sobre alegações, a EFSA analisou os principais marcadores:
| Marcador | O que reflete | Fiabilidade segundo a EFSA |
|---|---|---|
| F2-isoprostanos urinários (espetrometria de massa) | Oxidação dos lípidos | Medição direta aceite |
| MDA, TBARS | Oxidação dos lípidos | Pouco fiáveis isoladamente |
| 8-OHdG | Lesões do ADN | Sujeito a artefactos |
| Capacidade antioxidante total (ORAC, FRAP…) | Poder antioxidante do plasma | Benefício não estabelecido |
| Relação glutationa reduzida/oxidada | Estado das defesas | Útil apenas se houver proteção comprovada |
Por outras palavras, uma avaliação do «stress oxidativo» proposta por um laboratório dá uma imagem parcial, difícil de interpretar para uma pessoa em concreto.
Antioxidantes em cápsulas: o que mostram os grandes ensaios
Os resultados são dececionantes e, por vezes, preocupantes. Uma revisão Cochrane de 2012 reuniu 78 ensaios aleatorizados e 296 707 participantes, saudáveis ou doentes. Globalmente, os suplementos antioxidantes (betacaroteno, vitaminas A, C, E, selénio) não alteraram a mortalidade. Nos 56 ensaios de melhor qualidade, aumentaram-na até ligeiramente (+4 %). Este aumento dizia respeito ao betacaroteno (+5 %) e à vitamina E (+3 %); a vitamina C e o selénio não tinham um efeito significativo.
Dois ensaios ficaram particularmente conhecidos. Nos fumadores finlandeses, 20mg de betacaroteno por dia aumentaram os casos de cancro do pulmão em 18 % e a mortalidade em 8 %. Em 35 533 homens, 400 UI de vitamina E por dia aumentaram o risco de cancro da próstata em 17 %. Em 2022, o grupo de peritos norte-americano USPSTF recomendou não utilizar betacaroteno nem vitamina E para reduzir o risco de doenças cardiovasculares ou de cancros.
Uma exceção: a degenerescência macular ligada à idade
Há uma área que constitui exceção. Em pessoas que já têm degenerescência macular ligada à idade, uma revisão Cochrane de 2023 (26 estudos) conclui que suplementos com várias vitaminas antioxidantes provavelmente abrandam a evolução para uma forma grave (risco reduzido em cerca de um quarto). Este resultado assenta sobretudo num grande ensaio norte-americano e diz respeito a doentes acompanhados por um oftalmologista, e não à população em geral.
Porquê estes insucessos?
Em primeiro lugar, porque, segundo o investigador que definiu o conceito, a defesa principal assenta nas enzimas antioxidantes, muito mais do que nas pequenas moléculas antioxidantes, como as vitaminas. Depois, porque os oxidantes também funcionam como sinais: neutralizá-los indiscriminadamente pode bloquear adaptações úteis. Por fim, os ensaios clínicos não confirmaram as esperanças nascidas no laboratório. Os investigadores orientam-se agora para abordagens mais específicas.
Os antioxidantes produzidos pelo organismo
As nossas células dispõem de uma verdadeira rede de defesa. Inclui enzimas como a superóxido dismutase, a catalase e as glutationa peroxidases, que precisam de selénio. Inclui também moléculas, com destaque para a glutationa.
A glutationa é a mais abundante das pequenas moléculas com enxofre nas nossas células. A sua produção depende sobretudo da disponibilidade de cisteína, um aminoácido, e de uma enzima regulada pelo fator Nrf2. Por isso, a N-acetilcisteína, que fornece cisteína, é estudada como precursor. Para aprofundar, leia os nossos artigos sobre a glutationa e sobre a N-acetilcisteína (NAC). Estas reações de oxidação-redução estão presentes em todo o metabolismo, como mostra o exemplo do par NAD+ e NADH.
Que alegações estão autorizadas?
Na União Europeia, apenas sete nutrientes podem apresentar a alegação «contribui para a proteção das células contra as oxidações indesejáveis», desde que o produto seja, pelo menos, uma fonte significativa desses nutrientes. As formulações exatas são:
- «A vitamina C contribui para a proteção das células contra as oxidações indesejáveis»
- «A vitamina E contribui para a proteção das células contra as oxidações indesejáveis»
- «A riboflavina contribui para a proteção das células contra as oxidações indesejáveis» (vitamina B2)
- «O zinco contribui para a proteção das células contra as oxidações indesejáveis»
- «O selénio contribui para a proteção das células contra as oxidações indesejáveis»
- «O cobre contribui para a proteção das células contra as oxidações indesejáveis»
- «O manganês contribui para a proteção das células contra as oxidações indesejáveis»
Apenas outra alegação diz respeito ao stress oxidativo: «Os polifenóis do azeite contribuem para a proteção dos lípidos do sangue contra as oxidações indesejáveis», reservada a azeite que forneça pelo menos 5mg de hidroxitirosol e derivados por 20g. A glutationa, a NAC, o resveratrol ou os outros polifenóis não têm qualquer alegação deste tipo. Para a EFSA, um poder antioxidante medido num tubo de ensaio não comprova qualquer benefício no organismo. Também o explicamos no nosso artigo sobre os mitos e as realidades do resveratrol.
Perguntas frequentes
As expressões francesas «stress oxydatif» e «stress oxydant»: qual a diferença?
Nenhuma: as duas expressões francesas designam o mesmo fenómeno. «Stress oxydant» é frequentemente preferida nas publicações científicas francesas e «stress oxydatif» na linguagem corrente.
O stress oxidativo está ligado ao stress psicológico?
São duas noções diferentes, apesar do nome. O stress oxidativo é um desequilíbrio químico nas células; o stress psicológico, uma reação do organismo à pressão. Sobre este último, consulte o nosso artigo sobre o stress e os ingredientes estudados a esse respeito.
Que alimentos fornecem antioxidantes?
Fruta, hortícolas, leguminosas, nozes, chá ou cacau fornecem vitaminas, carotenoides e polifenóis. Mas o seu «poder antioxidante» medido em laboratório, como o índice ORAC, não diz o que fazem no organismo. O interesse de uma alimentação variada não se resume a esse número.
O desporto aumenta o stress oxidativo?
Pontualmente, sim, sobretudo com esforços intensos ou invulgares. Mas o treino regular estimula, por sua vez, a expressão das defesas antioxidantes do organismo. É uma adaptação benéfica, que doses elevadas de vitaminas antioxidantes podem atenuar.
O stress oxidativo provoca envelhecimento?
Os danos oxidativos acumulam-se de facto com a idade, e a ideia de um envelhecimento causado pelos radicais livres é antiga. Essa ideia tem, no entanto, de ser relativizada: os oxidantes também são sinais úteis, e os suplementos antioxidantes não reduziram a mortalidade nos ensaios.
Stress oxidativo e inflamação: qual a ligação?
Alimentam-se mutuamente. As células envolvidas na inflamação produzem oxidantes para destruir micróbios, e um excesso de oxidantes ativa, por sua vez, sinais inflamatórios. Por isso, os dois fenómenos aparecem associados em muitas doenças crónicas.
Conclusão
O stress oxidativo é um conceito sólido, mas muitas vezes mal utilizado. Os radicais livres não são apenas inimigos: em pequenas quantidades, servem de sinais e estimulam as nossas próprias defesas, sobretudo as enzimas e a glutationa. Os grandes ensaios mostram que os antioxidantes em cápsulas, em doses elevadas, não protegem e podem, por vezes, prejudicar. As medidas mais seguras continuam a ser simples: não fumar, mexer-se regularmente e comer de forma variada. Nos suplementos, apenas alguns nutrientes dispõem de uma alegação autorizada sobre o stress oxidativo.
Fontes
- Sies H (2015). Oxidative stress: a concept in redox biology and medicine. Redox Biology, 4, 180-183. doi:10.1016/j.redox.2015.01.002
- Sies H, Jones DP (2020). Reactive oxygen species (ROS) as pleiotropic physiological signalling agents. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 21(7), 363-383. doi:10.1038/s41580-020-0230-3
- Forman HJ, Zhang H (2021). Targeting oxidative stress in disease: promise and limitations of antioxidant therapy. Nature Reviews Drug Discovery, 20(9), 689-709. doi:10.1038/s41573-021-00233-1
- Ristow M et al. (2009). Antioxidants prevent health-promoting effects of physical exercise in humans. Proceedings of the National Academy of Sciences, 106(21), 8665-8670. doi:10.1073/pnas.0903485106
- Morrow JD et al. (1995). Increase in circulating products of lipid peroxidation (F2-isoprostanes) in smokers. Smoking as a cause of oxidative damage. New England Journal of Medicine, 332(18), 1198-1203. doi:10.1056/NEJM199505043321804
- Frijhoff J et al. (2015). Clinical relevance of biomarkers of oxidative stress. Antioxidants & Redox Signaling, 23(14), 1144-1170. doi:10.1089/ars.2015.6317
- EFSA NDA Panel (2018). Guidance for the scientific requirements for health claims related to antioxidants, oxidative damage and cardiovascular health (Revision 1). EFSA Journal, 16(1), e05136. doi:10.2903/j.efsa.2018.5136
- Bjelakovic G et al. (2012). Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases. Cochrane Database of Systematic Reviews, (3), CD007176. doi:10.1002/14651858.CD007176.pub2
- Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group (1994). The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. New England Journal of Medicine, 330(15), 1029-1035. doi:10.1056/NEJM199404143301501
- Klein EA et al. (2011). Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA, 306(14), 1549-1556. doi:10.1001/jama.2011.1437
- US Preventive Services Task Force, Mangione CM et al. (2022). Vitamin, mineral, and multivitamin supplementation to prevent cardiovascular disease and cancer: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA, 327(23), 2326-2333. doi:10.1001/jama.2022.8970
- Evans JR, Lawrenson JG (2023). Antioxidant vitamin and mineral supplements for slowing the progression of age-related macular degeneration. Cochrane Database of Systematic Reviews, 9, CD000254. doi:10.1002/14651858.CD000254.pub5
- Lu SC (2013). Glutathione synthesis. Biochimica et Biophysica Acta, 1830(5), 3143-3153. doi:10.1016/j.bbagen.2012.09.008
- Règlement (UE) n° 432/2012 de la Commission du 16 mai 2012 établissant une liste des allégations de santé autorisées portant sur les denrées alimentaires. Journal officiel de l'Union européenne, L 136, 1-40. eur-lex.europa.eu
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